Combinación de Saxagliptina con Metformina y Glipizida con Metformina en la Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Göke B, Gallwitz B, Gause-Nilsson I y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Saxagliptin is Non-Inferior to Glipizide in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled on Metformin Alone: A 52-Week Randomised Controlled Trial
• CITA : International Journal of Clinical Practice 64(12):1619-1631, Nov 2010
• MICRO : En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no alcanzan un adecuado control glucémico con metformina sola, el agregado de saxagliptina logró una disminución sostenida en los niveles de hemoglobina glucosilada.

Introducción

La dificultad para alcanzar y mantener un control adecuado de la glucemia se debe a la naturaleza progresiva de la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) y a las limitaciones de los tratamientos actuales. Lograr los objetivos glucémicos puede reducir notablemente la morbilidad, por lo que el tratamiento de la hiperglucemia es de alta prioridad. Tanto la resistencia a la insulina como la disminución del número de células beta funcionales productoras de insulina contribuye a la fisiopatología de la DBT2, por lo que generalmente la mayoría de los pacientes termina requiriendo una terapia combinada.

Por otra parte, algunas terapias que se utilizan en la actualidad tienen importantes efectos adversos que limitan su uso, como es el caso de la hipoglucemia o del aumento de peso. La combinación de fármacos que difieren en sus mecanismos de acción y en sus perfiles de tolerabilidad brinda la posibilidad de afrontar estos desafíos terapéuticos.

La metformina es parte del tratamiento de primera línea en pacientes con DBT2. Se trata de una droga accesible, bien tolerada y que, por lo general, no se asocia con episodios de hipoglucemia, aunque su dosificación puede estar limitada por la presencia de efectos gastrointestinales transitorios. El principal beneficio de la metformina no relacionado con la glucemia es la estabilidad en el peso o, incluso, una leve pérdida ponderaL, en contraste con otros hipoglucemiantes, como las sulfonilureas o la insulina. Como monoterapia, la metformina es capaz de reducir los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en un 1% o un 2%, dependiendo del valor basal. Sin embargo, utilizada como monoterapia, con frecuencia resulta insuficiente para mantener los objetivos glucémicos a lo largo del tiempo.

Las sulfonilureas se utilizan habitualmente en combinación con metformina en pacientes que ya no logran un control glucémico adecuado con esta última en monoterapia, e inicialmente demuestran un fuerte efecto de disminución de los valores de HbA1c. Sin embargo, su uso se ve limitado por diversos factores, como los múltiples pasos de titulación, el efecto perjudicial sobre las células beta, el aumento de peso y el incremento en el riesgo de hipoglucemia.

Por su parte, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) son hipoglucemiantes orales relativamente nuevos que mejoran la homeostasis de la glucosa al impedir la degradación de las hormonas incretinas (péptido 1 similar al glucagón y péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa), que estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa y disminuyen la secreción de glucagón por parte de las células alfa. Los inhibidores de la DPP-4 no suelen causar hipoglucemia ni cambios importantes en el peso corporal. La metformina actúa mediante mecanismos complementarios a los de estos inhibidores, por lo que la combinación de ambos mejoraría el control glucémico al actuar sobre varios mecanismos simultáneamente, sin aumentar el riesgo de hipoglucemia o inducir aumento de peso.

La saxagliptina es un inhibidor selectivo de la DPP-4. Los estudios previos han demostrado resultados satisfactorios con el uso de este fármaco en combinación con metformina al utilizarlo en pacientes con DBT2 con inadecuado control glucémico. Esta combinación podría ofrecer ventajas en comparación con la terapia combinada de metformina y una sulfonilurea.

Por lo tanto, se propuso llevar a cabo un estudio de 52 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de la saxagliptina más metformina en comparación con glipizida (una sulfonilurea) más metformina en pacientes con DBT2 e inadecuado control glucémico.

Pacientes y métodos

El estudio incluyó hombres y mujeres mayores de 18 años con diagnóstico de DBT2 y un nivel de HbA1c de entre 6.5% y 10.0%, que habían recibido metformina en monoterapia en dosis estable durante al menos 8 semanas antes de comenzar el ensayo. Los siguientes fueron considerados criterios de exclusión: diabetes tipo 1, antecedente de cetoacidosis diabética o de coma hiperosmolar no cetósico, terapia con insulina dentro del año de comienzo del estudio, tratamiento con tiazolidindionas en los 12 meses previos, tratamiento previo con inhibidores de la DPP-4, insuficiencia cardíaca congestiva, antecedentes cardiovasculares significativos en los 6 meses previos, consumo excesivo de alcohol o abuso de sustancias, enfermedad hepática o renal grave, entre otros.

Se trató de un estudio de no inferioridad, a doble ciego, controlado, de grupos paralelos, aleatorizado, multicéntrico, internacional, de fase IIIb y de 52 semanas de duración. Los participantes seleccionados comenzaron con una fase previa de 2 semanas en las que recibieron información sobre dieta y ejercicio y fueron instruidos para vigilar y registrar sus niveles de glucemia regularmente. Todos los pacientes continuaron recibiendo metformina en su dosis habitual a lo largo del estudio. Completado el período inicial de 2 semanas, los participantes fueron asignados en forma aleatoria a uno de dos tratamientos: saxagliptina más metformina o glipizida más metformina.

El criterio principal de valoración fue el cambio en el nivel de HbA1c desde el comienzo del estudio hasta la semana 52, con lo cual se intentó determinar si el resultado obtenido con saxagliptina más metformina no es inferior al logrado con glipizida más metformina. Como criterios secundarios de valoración se consideraron la proporción de pacientes con un episodio o más de hipoglucemia durante el estudio, los cambios en el peso corporal y la pendiente de regresión de los cambios en los valores de HbA1c entre las semanas 24 y 52. A su vez, se evaluó la aparición de efectos adversos para determinar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento.

Resultados

En total, 858 pacientes fueron incluidos en el estudio, de los cuales el 73.8% completó el período de 52 semanas de tratamiento. Las características demográficas y clínicas de base fueron similares entre ambos grupos y representativas de pacientes con DBT2 mal controlada en tratamiento con metformina como monoterapia.

A las 52 semanas, se observó que la disminución de los niveles de HbA1c obtenida con saxagliptina más metformina no fue inferior a la alcanzada con glipizida más metformina. Asimismo, la proporción de pacientes que informaron 1 o más episodios de hipoglucemia durante las 52 semanas fue significativamente menor en el grupo que utilizó saxagliptina (3.0%) en comparación con el grupo de glipizida (36.3%). En cuanto a los cambios en el peso corporal, el peso medio disminuyó en el primer grupo y se incrementó en el segundo. Los cambios medios ajustados según el peso de base fueron de -1.1 kg con saxagliptina contra 1.1 kg con glipizida. Por último, se observó un aumento pequeño por semana en la HbA1c entre las semanas 24 y 52 en ambos grupos de tratamiento. Sin embargo, dicho aumento fue significativamente menor para el grupo de saxagliptina, lo cual indica un efecto sostenido más estable en el control glucémico más allá de la semana 24 para esta droga en comparación con glipizida.

En términos generales, el tratamiento con saxagliptina más metformina fue bien tolerado. Si se excluyen los episodios de hipoglucemia, la proporción de pacientes con efectos adversos fue similar en ambos grupos (60.0% con saxagliptina frente a 56.7% con glipizida). Los efectos adversos relacionados con el tratamiento resultaron ser menos frecuentes con saxagliptina que con glipizida (9.8% frente a 31.2%, respectivamente). Esto se debe a la mayor frecuencia de episodios de hipoglucemia en los pacientes que recibieron glipizida. La mayor parte de los efectos adversos fueron de intensidad leve a moderada en ambos grupos, y las tasas de interrupción por esta causa también arrojaron resultados similares.

Discusión y conclusión

El presente estudio mostró que en pacientes con DBT2 que no alcanzan un adecuado control de la glucemia con una dosis estable de metformina, el agregado de saxagliptina brinda una disminución en los niveles de HbA1c, que se sostiene a lo largo de 52 semanas. Este efecto no es inferior al que se logra con el agregado de glipizida pero, a diferencia de éste, con saxagliptina se observa una disminución en el peso corporal y una proporción significativamente menor de pacientes con episodios de hipoglucemia. Al igual que con otros hipoglucemiantes, las mayores reducciones de HbA1c se registraron en pacientes con niveles de base más elevados.

La importancia de obtener un adecuado control glucémico a largo plazo está demostrada. Sin embargo, el logro de los objetivos de tratamiento muchas veces se ve limitado por los efectos adversos de los fármacos, sobre todo por los episodios de hipoglucemia y el aumento de peso que, con frecuencia, se asocian con el tratamiento con hipoglucemiantes orales. El tratamiento con saxagliptina proporciona una eficacia similar, con un mejor perfil de seguridad, en comparación con glipizida. De hecho, los pacientes tratados con este agente tienen 12 veces más probabilidad de tener un episodio de hipoglucemia que aquellos tratados con saxagliptina.

Por otra parte, el tratamiento con saxagliptina ha dado como resultado una pérdida pequeña de peso. Como la mayoría de los pacientes con DBT2 tienen sobrepeso o son obesos, los regímenes terapéuticos que no tienen impacto o que tienen un efecto beneficioso sobre el peso son de importancia para la práctica clínica.

Los estudios previos demostraron resultados similares a los del presente trabajo con el uso combinado de metformina y otros inhibidores de la DPP-4 (sitagliptina y vildagliptina). Por lo tanto, estos resultados apoyan la utilidad de este tipo de fármacos para ser combinados con metformina, ya que tienen mayor tolerabilidad y una eficacia similar a la de la combinación de metformina con una sulfonilurea, la cual se utiliza actualmente como estándar en la práctica clínica.

Asimismo, el impacto de los hipoglucemiantes orales sobre el riesgo cardiovascular es un factor de fundamental importancia. Según un estudio reciente, la saxagliptina en monoterapia o combinada con metformina no incrementaría el riesgo de enfermedad cardiovascular, por lo que esta droga sería de especial preferencia para pacientes con sobrepeso o con alto riesgo de episodios de hipoglucemia.

En síntesis, alcanzar objetivos específicos en relación con el control de la glucemia reduce notablemente la morbilidad de la diabetes, por lo que el tratamiento eficaz de la hiperglucemia es prioritario. Al utilizar una combinación de drogas con distintos mecanismos de acción es posible actuar sobre varias de las alteraciones fisiopatológicas que caracterizan la DBT2, además de lograr un mejor perfil de tolerabilidad y seguridad.

La terapia combinada de saxagliptina con metformina fue bien tolerada y brindó una disminución en el nivel de HbA1c de eficacia similar a la de la combinación de glipizida con metformina, pero con menor proporción de episodios de hipoglucemia y con una reducción en el peso corporal. Por lo tanto, la terapia con saxagliptina más metformina es preferible al agregado de una sulfonilurea a la metformina en pacientes que no alcanzan un adecuado control glucémico con metformina como monoterapia.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología