Repercusiones de la Terapia con Metformina sobre los Eventos Cardiovasculares y la Mortalidad

• AUTOR : Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E
• TITULO ORIGINAL : Effect of Metformin on Cardiovascular Events and Mortality: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 13(3):221-228, Mar 2011
• MICRO : Dada la seguridad y el bajo costo del tratamiento, la indicación de metformina como terapia de elección en los pacientes con diabetes tipo 2 se considera justificada. Los probables efectos deletéreos de su asociación con sulfonilureas requieren de mayor investigación.

Introducción

En la mayoría de las normativas internacionales se recomienda la administración de metformina para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Esta preferencia se debe a su eficacia, seguridad, tolerabilidad y bajo costo. Asimismo, la metformina se caracteriza por sus beneficios adicionales sobre otros factores de riesgo, como el peso corporal, los lípidos y la presión arterial. En UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) se señaló que la terapia prolongada con metformina se asocia con la reducción de la morbimortalidad cardiovascular en los pacientes con diabetes tipo 2 en una mayor proporción que la observada con otros hipoglucemiantes, por lo cual se discute que sus beneficios exceden el control de la glucemia.

Sin embargo, la heterogeneidad de los resultados relacionados con los efectos cardiovasculares de este medicamento podría atribuirse al diseño de los ensayos. No se dispone de estudios diseñados de forma específica para la evaluación de las repercusiones de este tratamiento en términos de eventos cardiovasculares. En los 2 metanálisis publicados, no se detectaron efectos de la terapia con metformina sobre las tasas de morbimortalidad. No obstante, ambos modelos de análisis se limitaron a pacientes con diabetes tipo 2 y no incluyeron ciertos estudios recientes, como el ensayo RECORD.

En la presente revisión, los autores se propusieron una evaluación de los efectos del tratamiento con metformina en relación con la incidencia de eventos cardiovasculares y la mortalidad.

Métodos

Se llevó a cabo un metanálisis con la búsqueda de trabajos aleatorizados publicados en inglés, disponibles en las bases de datos Medline, EMBASE y Cochrane Library hasta octubre de 2009. Se seleccionaron aquellos protocolos en los cuales se comparó el uso de metformina con la administración de placebo o hipoglucemiantes activos durante al menos 52 semanas y sin diferencias entre terapias concurrentes entre los sujetos tratados con metformina o los integrantes de los grupos de comparación. Se incluyeron los ensayos en los cuales los eventos cardiovasculares constituían un criterio predefinido de valoración, así como aquellos en los que se destacaban los criterios de evaluación relacionados con aspectos metabólicos.

Se obtuvieron los datos de los resultados principales de cada ensayo, con la evaluación de la calidad de los trabajos mediante los criterios de Jadad. En los casos en los cuales no se detectó heterogeneidad significativa, se aplicaron modelos de efectos aleatorios o fijos, mientras que se descartaron los sesgos de publicación mediante la inspección visual de los gráficos de Begg. Se estimaron los odds ratio (OR) para los eventos cardiovasculares y se aplicaron modelos de metarregresión para evaluar los efectos sobre los resultados de la dosis de metformina, la duración del estudio, la edad, la hemoglobina glucosilada, el índice de masa corporal, los lípidos y la glucemia inicial en ayunas.

Se definió como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Después de la exclusión de los ensayos que no cumplieron los criterios de selección y de la eliminación de estudios duplicados, se consideraron 35 artículos en los cuales se habían incluido 7 171 sujetos tratados con metformina y 11 301 pacientes que integraron los grupos de comparación, con un total respectivo de 451 y 775 eventos cardiovasculares.

La mediana de la duración de los protocolos fue de 112 semanas, con un equivalente al seguimiento de 71 123 pacientes al año. En el modelo final de análisis se excluyeron los ensayos en los cuales no se mencionaron eventos cardiovasculares graves (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, arteriopatía periférica o mortalidad cardiovascular) y los ensayos en los que no se describieron eventos. En consecuencia, en el metanálisis de episodios cardiovasculares se consideraron 12 protocolos en los cuales 5 455 individuos fueron tratados con metformina y otros 8 996 pacientes habían formado parte de los grupos de comparación. En estos estudios habían participado sujetos con diabetes tipo 2 e indicación aprobada para la administración de metformina. Se informaron 451 eventos cardiovasculares entre los pacientes tratados con metformina y 775 episodios en los individuos de los grupos de comparación. No se advirtieron asimetrías en los gráficos de Begg ni sesgos de publicación de acuerdo con la prueba de Egger (p = 0.46), con ausencia de heterogeneidad relevante.

Según los investigadores, no se reconocieron efectos generales significativos de la terapia con metformina en términos de los eventos cardiovasculares. En análisis diferenciales se verificaron los mismos resultados para los ensayos en los cuales la metformina se había agregado a un tratamiento previo. Se destaca que, si bien este fármaco se asoció con la reducción significativa de los eventos cardiovasculares en relación con el placebo o con la falta de tratamiento, este efecto no se identificó en los estudios en los cuales se comparó a la metformina con otros hipoglucemiantes. En los 2 ensayos en los cuales se confrontó en forma directa la metformina con la rosiglitazona, se verificó un OR de 1.06 para el uso de metformina (p = 0.57).

Se menciona que la terapia con este agente sólo se vinculó con la reducción de la mortalidad por causa cardiovascular en los ensayos en los cuales se permitió la participación de sujetos menores de 30 años con la exclusión de individuos mayores de 65 años. No fue posible demostrar efectos significativos de la terapia con metformina en términos de la incidencia de infarto de miocardio (OR: 0.90), accidente cerebrovascular (OR: 0.92) o insuficiencia cardíaca (OR: 1.12). En modelos de metarregresión, los efectos de la metformina sobre los eventos cardiovasculares parecieron incrementarse en los ensayos de mayor duración y en aquellos protocolos en los cuales se incluyeron individuos más jóvenes.

Del mismo modo, la terapia con metformina no se vinculó con cambios en las tasas de mortalidad por todas las causas. Se verificó un incremento de la letalidad en los 2 ensayos en los cuales se incorporó metformina a un tratamiento previo con sulfonilureas con una tendencia a mejores índices de supervivencia en caso de la administración de monoterapia con metformina. Sin embargo, estos resultados no alcanzaron niveles de significación estadística. Los efectos sobre la mortalidad por todas las causas parecieron superiores en los protocolos de mayor duración y en los que incluyeron una mayor proporción de mujeres en los modelos de metarregresión. En cambio, se reconoció una reducción significativa de la mortalidad por causa cardiovascular en los 4 ensayos en los cuales se administró monoterapia con metformina (OR: 0.554; p = 0.014).

Discusión y conclusiones

La morbimortalidad por causa cardiovascular es elevada en los pacientes diabéticos a pesar del control de la glucemia y de otros factores asociados de riesgo. El tratamiento apropiado de la hiperglucemia se considera una de las metas más importantes en la prevención de los procesos cardiovasculares en estos pacientes. Algunos de los medicamentos utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2 podrían asociarse con beneficios adicionales que exceden el control de la glucemia. Se señala que la metformina se vincula con reducción de los lípidos plasmáticos, el peso corporal y la presión arterial, así como con la optimización de la fibrinólisis y con disminución de la agregación plaquetaria.

Sin embargo, en el presente metanálisis no se reconocieron efectos de la metformina sobre los eventos cardiovasculares más allá de los relacionados con su actividad hipoglucemiante. Estos resultados se asemejan a los publicados en un metanálisis anterior en el cual no se habían incluido estudios recientes, como el ensayo RECORD. No obstante, la terapia con metformina se asoció con una reducción del riesgo cardiovascular en relación con el uso de placebo o con la ausencia de tratamiento, por lo cual se estima que estos beneficios se atribuyen fundamentalmente al control de la glucemia. Se admite que la mayor parte de estos resultados se deben a la repercusión del estudio UKPDS, cuyas conclusiones difieren de las de los restantes protocolos disponibles. El ensayo UKPDS fue llevado a cabo con anterioridad a los demás estudios en los que se evaluaron los efectos de la metformina sobre los eventos cardiovasculares a gran escala. Además, la optimización reciente del abordaje de los restantes factores de riesgo podría asociarse con una disminución más acentuada de la incidencia de estos eventos en los pacientes diabéticos, por lo cual resultaría menos probable identificar los beneficios relacionados con la terapia hipoglucemiante.

Asimismo, la metformina se relacionó con una disminución de la proporción de eventos cardiovasculares en los estudios de mayor duración, por lo cual se postula que los beneficios propios de la droga podrían reconocerse sólo después de varios años de tratamiento.

Igualmente, se menciona una tendencia no significativa a la reducción de la letalidad en los individuos que recibieron monoterapia con metformina. Se describió, en cambio, una mayor mortalidad por todas las causas en los 2 estudios en los cuales se agregó metformina a una terapia previa con sulfonilureas. La exclusión de estos 2 ensayos del modelo general de análisis se asoció con la reducción significativa de la mortalidad de causa cardiovascular y una tendencia no significativa a la disminución de la letalidad por todas las causas. Se presume que la posible interacción deletérea entre ambos tratamientos podría provocar una subestimación de los efectos reales de la metformina sobre la mortalidad de origen cardiovascular y por todas las causas.

En este contexto, los investigadores señalan que la reducción de la hemoglobina glucosilada es una estrategia eficaz en la prevención del infarto de miocardio en los pacientes diabéticos. El tratamiento intensivo de la hiperglucemia en estos pacientes, sin embargo, puede asociarse con efectos adversos, como los cambios en el peso corporal o la hipoglucemia, los cuales desencadenan repercusiones negativas en términos de la letalidad por causa cardiovascular. La metformina parece una alternativa adecuada, ya que asegura el control conveniente de la glucemia, con muy bajo riesgo asociado de hipoglucemia. En el presente metanálisis, no se advirtieron efectos deletéreos de este tratamiento en relación con la morbimortalidad cardiovascular. En virtud de la seguridad, el bajo costo y los probables beneficios extracardíacos, los expertos concluyen que la indicación de metformina como terapia de elección en los pacientes con diabetes tipo 2 puede considerarse claramente justificada.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología