Ictericia Relacionada con la Administración de Amoxicilina-Clavulánico: Características Clínicas e Histológicas y Asociación con Moléculas de HLA clase II

• AUTOR : O’Donohue J, Oien KA, Donaldson P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Co-Amoxiclav Jaundice: Clinical and Histological Features and HLA Class II Association
• CITA : Gut 47(5):717-720, Nov 2004
• MICRO : Existe una asociación entre el haplotipo HLA DRB1 1501-DQA1 0102-DQB 0602 y la enfermedad hepática asociada con amoxicilina-clavulánico.

Introducción

La asociación de la amoxicilina y el inhibidor de las beta lactamasas ácido clavulánico es uno de los tratamientos antibióticos indicados con mayor frecuencia. La hepatotoxicidad asociada con esta droga es, en su mayoría, colestásica con una recuperación total en gran parte de los casos. Un estudio reciente informó un aumento de la frecuencia del haplotipo HLA DRB1 1501-DQB1 0602 en comparación con el grupo control. El objetivo de este estudio es determinar la incidencia de ictericia asociada al uso de amoxicilina-clavulánico en una región de Escocia y describir sus características clínicas e histológicas en las muestras de biopsia hepática. Además, los autores se proponen confirmar la reciente información de la asociación con este haplotipo HLA en determinados pacientes.

Pacientes y métodos

Se estudiaron los casos informados entre enero de 1991 y diciembre de 1997. La ictericia asociada a la administración de amoxicilina-clavulánico se definió como un episodio de ictericia ocurrido dentro de los 60 días de exposición a la droga. Para la recolección de casos se realizó una encuesta escrita a los gastroenterólogos de la región (con una respuesta del 100%), se efectuó una búsqueda de los registros de anatomía patológica y en los diagnósticos de alta de los hospitales. Las muestras de ADN se obtuvieron mediante la extracción de sangre de los pacientes determinándose los genotipos HLA DRB, DQA, DQB y DPB mediante la ampliación de la reacción en cadena de la polimerasa y el probing de oligonucleótidos. La distribución de los alelos se comparó con un grupo control de 134 trabajadores de la salud. Se obtuvieron muestras de biopsia de hígado de 12 de los 22 casos.

Resultados

Se identificaron 22 pacientes, todos de origen caucásico. La edad promedio de los participantes fue de 59.1 años, 10 de ellos de sexo masculino. Todos presentaron ictericia y la duración promedio del tratamiento fue de 7 días con una dosis total promedio de 8.3 gramos de amoxicilina y 4.1 gramos de ácido clavulánico. El intervalo entre la iniciación del tratamiento y la aparición de la ictericia varió entre 3 y 48 días, con una media de 17 días. En el 27% de los pacientes este intervalo fue de más de 3 semanas y la duración promedio de la ictericia, 69 días.

El patrón de las alteraciones bioquímicas fue colestásico en 8 pacientes, hepatocelular en 1 y mixto en 8. La evaluación ecográfica abdominal mostró los conductos biliares intrahepáticos de calibre normal en todos los pacientes menos en 1, que luego presentó una evaluación normal en la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. Las pruebas para hepatitis A, B y C resultaron negativas en todos los casos. Dos pacientes de sexo femenino presentaron anticuerpos antimitocondriales séricos, una de ellas tenía diagnóstico previo de cirrosis biliar primaria. En los casos en los que se realizó biopsia no se encontraron alteraciones estructurales ni fibrosis. En todos los pacientes se encontró un infiltrado inflamatorio crónico portal formado principalmente por linfocitos, con pocos eosinófilos. No se observaron granulomas. Todas las biopsias mostraron estasis de bilirrubina perivenular acompañada de macrofágos y necrosis celular. Ninguna de las características histológicas mostró relación con el haplotipo HLA.

Tipificación del HLA

Se obtuvieron muestras de ADN en 20 pacientes. El 70% (14 de 20) presentó el haplotipo DRB1 1501 en comparación con un 20% en el grupo control (27 de 134). Siete de estos pacientes fueron homocigotas en comparación con 2 del grupo control. Los pacientes homocigotas y heterocigotas se compararon con aquellos que no presentaron este haplotipo. No se encontraron diferencias significativas en la duración o gravedad de la ictericia o en el intervalo de su aparición entre estos 3 grupos de pacientes. Ambas pacientes con cirrosis biliar primaria presentaron el haplotipo DRB1 1501. Cuando se realizó el análisis de los datos y se excluyó a estos dos casos, 12 de 18 pacientes (67%) presentaron el haplotipo DRB1 1501 en comparación con 27 de los 134 controles.

Desenlace clínico

Una paciente de 91 años que presentó comorbilidades importantes asociadas falleció por falla multiorgánica. La ictericia se resolvió totalmente en el resto de los pacientes. La paciente que mostró cirrosis biliar primaria logró alcanzar los niveles de bilirrubina anteriores al tratamiento a las 12 semanas. La otra paciente que presentó anticuerpos antimitocondriales, con probable diagnóstico de cirrosis biliar primaria, mostró niveles séricos significativamente elevados de gamma glutamil transpeptidasa y fosfatasa alcalina 2 años después.

Prevalencia

La frecuencia de aparición de ictericia en el período que duró el estudio fue de 1 en 78 209 prescripciones de amoxicilina-clavulánico, con una incidencia promedio de 3 casos al año.

Discusión

Los datos de este estudio coinciden con los publicados anteriormente, con tasas de efectos adversos hepáticos informados espontáneamente de 1 en 56 000 y 1 en 100 000, pero menores que las informadas por médicos de familia en un estudio realizado en forma retrospectiva con una tasa de 1 cada 4 449 prescripciones de la droga. Como consecuencia de estos datos, se recomendó que el uso de este compuesto en el Reino Unido se reserve a los casos en los que se sospeche la presencia de cepas resistentes productoras de beta lactamasas.

El período de latencia entre la administración del compuesto y la aparición de la ictericia encontrado fue mayor al que suele darse con otras drogas asociadas con hepatotoxicidad y fue un factor importante en el retraso del diagnóstico. Se encontraron 3 características histológicas principales: estasis perivenular de bilirrubina, macrófagos reactivos e inflamación portal con injuria focal en los conductos biliares interlobulares. Estos hallazgos coinciden con datos de estudios previos. A diferencia de los informes anteriores, en el presente estudio se encontraron lesiones graves del epitelio biliar solamente en 5 casos y no se encontró inflamación granulomatosa.

Fue interesante la inclusión de 2 pacientes con cirrosis biliar primaria. Existe una sobreexpresión de moléculas de HLA clase II en el epitelio biliar en los pacientes que presentan esta patología y puede ser un factor importante en la iniciación de la destrucción autoinmune de la vía biliar. Sería posible que estos pacientes presenten un riesgo aumentado de experimentar un daño mediado inmunológicamente inducido por estas drogas.

Esta investigación confirma la asociación recientemente descrita entre el haplotipo HLA DRB1 1501-DQA1 0102-DQB 0602 y la enfermedad hepática asociada con amoxicilina-clavulánico. Sin embargo, a diferencia de lo observado en un estudio anterior, se encontró un aumento de la frecuencia de pacientes homocigotas para este haplotipo. Esto puede reflejar las diferencias entre las distintas poblaciones y que las muestras de población en ambos estudios no son lo suficientemente grandes. No se encontraron diferencias en la gravedad y duración de la ictericia, en la histología hepática en los patrones bioquímicos de daño hepático entre los pacientes homocigotas, heterocigotos y los que no presentaron el haplotipo analizado. La asociación estadística entre el haplotipo analizado y la presencia de ictericia continuó su significancia aun después de excluir del análisis a las pacientes que presentaban cirrosis biliar primaria.

Una explicación posible para la enfermedad hepática asociada a la administración de amoxicilina-clavulánico es la formación de neoantígenos y su reconocimiento como extraños por el sistema inmunológico. Las observaciones recientes de una fuerte asociación con el haplotipo HLA de clase II respaldan esta hipótesis inmunoalérgica. La alteración hepática asociada con este agente también puede relacionarse con otro gen en el cromosoma 6p; esta hipótesis del «gen asociado» puede explicar por qué esta alteración es tan poco frecuente a pesar de que el haplotipo HLA es muy común en el norte de Europa.

La amoxicilina puede unirse directamente a las moléculas HLA, por lo que se propuso un efecto de tipo hapteno en las alergias asociadas a la penicilina. Sin embargo, como la combinación amoxicilina-clavulánico es más tóxica que la amoxicilina administrada como monoterapia y se informó toxicidad hepática con el uso de ácido clavulánico y la ticarcilina, es posible que el compuesto tóxico en esta asociación sea el ácido clavulánico. Se necesitan estudios que evalúen en profundidad la susceptibilidad genética para la enfermedad hepática -asociada a la administración de amoxicilina-clavulánico y mediada, al menos en parte, por un mecanismo inmune- para conocer en detalle los mecanismos involucrados.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología