Actualizan las Principales Características de las Lipoproteínas de Baja Densidad y sus Formas Oxidadas

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• TITULO ORIGINAL : Should We Measure Routinely Oxidised and Atherogenic Dense Low-Density Lipoproteins in Subjects with Type 2 Diabetes?
• CITA : International Journal of Clinical Practice 64(12):1632-1642, Nov 2010
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Introducción

La diabetes y sus complicaciones vasculares se consideran un problema de salud de significación creciente. Los sujetos con diabetes tipo 2 se caracterizan por progresión acelerada de la ateromatosis en comparación con la población general. El estrés oxidativo representa un componente relevante en el proceso aterogénico, ya que el incremento de los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) induce la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Estas LDL oxidadas (LDLox) se asocian con altos niveles de inmunogenicidad y aterogénesis.

Las partículas de LDL resultan heterogéneas en términos del tamaño y la densidad. Mediante técnicas específicas se han reconocido diferentes subclases de partículas de LDL, de las cuales las formas pequeñas y densas se vinculan con mayor probabilidad de formación de LDLox. Además, en presencia de resistencia a la insulina, que aparece en pacientes con diabetes tipo 2, se desencadena el aumento de los niveles de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) con alto contenido en triglicéridos. Las VLDL se metabolizan en forma predominante para generar LDL pequeñas y densas, consideradas parte integral de la dislipidemia de estos enfermos.

Tanto las LDL pequeñas y densas como las LDLox constituyen factores predictivos para la presencia de ateromatosis en los individuos con diabetes tipo 2. Sin embargo, las concentraciones de estas fracciones de lípidos no se determinan en forma habitual en la práctica cotidiana, como probable consecuencia de limitaciones metodológicas y de la escasa disponibilidad de datos clínicos.

En este contexto, se presentan los resultados de una revisión sistemática de la bibliografía en las bases de datos Medline y Scopus con el uso de palabras clave y la inclusión manual de referencias de los artículos identificados.

Oxidación de las LDL

Las LDL pueden oxidarse por acción de iones metálicos, lipoxigenasas, especies reactivas de nitrógeno o la mieloperoxidasa. En modelos in vitro, el proceso comprende tres fases e incluye cambios en la composición lipídica, como la reducción del contenido de colesterol libre y esterificado y la síntesis de los productos de la oxidación, como los oxiesteroles. En una primera etapa se consumen los antioxidantes endógenos, como la vitamina E. En una segunda fase de propagación se modifica hasta el 90% de los grupos esteril-éster y acilo, con formación de productos como el colesterol hidroxi-peroxi-octade-cadienoato, que puede inactivar el factor de crecimiento derivado de las plaquetas. La tercera etapa o fase de descomposición corresponde a la transformación de los peróxidos en aldehídos reactivos, que pueden interactuar con los residuos de lisina de la apolipoproteína B-100 para dar lugar a las LDLox. Las LDLox se caracterizan por menor afinidad por el receptor de LDL y mayor afinidad por los receptores de depuración (scavenger) de los macrófagos subepiteliales.

El proceso de oxidación de las LDL inducido por las ROS parece tener lugar en la pared arterial. Si bien la totalidad de las LDLox pueden ser removidas por el sistema mononuclear fagocítico, la presencia de pequeñas concentraciones de partículas de LDL apenas modificadas constituye un marcador de la presencia de LDLox circulantes. En consecuencia, los niveles cuantificables de LDLox sólo constituyen una proporción menor del total de partículas de LDL. En ausencia de aterosclerosis, la concentración de LDLox en la pared arterial es escasa, pero en estadios precoces de la enfermedad se describen niveles fácilmente detectables. Si bien las concentraciones de LDLox no pueden medirse en la pared vascular, los niveles circulantes de LDLox o de anticuerpos dirigidos contra estas partículas constituyen un teórico biomarcador del total de las LDLox y, en consecuencia, un marcador cuantitativo de aterosclerosis.

En la actualidad, se dispone de métodos de enzimoinmunoensayo (ELISA) para determinar los niveles circulantes de LDLox. Esta herramienta de laboratorio puede emplear tres anticuerpos monoclonales murinos diferentes, dirigidos contra distintos epitopes específicos. Por lo tanto, los resultados no son comparables y limitan la interpretación de los estudios clínicos.

Riesgo cardiovascular

Uno de los procesos más importantes durante la aterosclerosis es la transferencia de LDLox desde el endotelio a la pared arterial, que se produce en sitios de probable disrupción endotelial mediada por las propias partículas de LDLox, por inflamación o fuerzas físicas. Las lesiones producidas por las LDLox desencadenan la expresión de moléculas de adhesividad celular y la atracción de monocitos activados, que se adhieren junto con linfocitos a la superficie de las células endoteliales. Estos mecanismos estimulan la producción de factores quimiotácticos e inducen la migración de células inflamatorias a las capas subendoteliales. A su vez, los macrófagos producen ROS que contribuyen a la generación de LDLox.

Las LDLox se consideran la forma más aterogénica entre las partículas de LDL. Su captación por parte de los macrófagos da lugar a la formación de células espumosas, con mayor secreción de factores de crecimiento y migración y proliferación del músculo liso de la íntima arterial. Algunas de las placas formadas así resultan más inestables y con tendencia a la ruptura, con mayor probabilidad de formación de trombos y de obstrucción de la luz arterial.

También, las LDLox provocan disfunción endotelial y parecen inducir la apoptosis de las células endoteliales y el músculo liso arterial, con tendencia a la formación de trombos secundarios a la liberación de factores tisulares, menor activación de la proteína C, reducción de la trascripción de trombomodulina y mayor expresión de la metaloproteinasa de la matriz tipo 9.

Asimismo, se ha descrito una asociación de las LDLox con la presencia y la magnitud de la enfermedad coronaria en distintos estudios. El incremento agudo y transitorio de estas partículas en los eventos cardiovasculares agudos se atribuye a la liberación de LDLox durante la ruptura de las placas. La correlación entre los niveles de LDLox y la gravedad del síndrome coronario agudo se ha mencionado en diferentes estudios transversales. De la misma manera, en distintos ensayos se señala un vínculo entre las LDLox y la enfermedad coronaria estable. Igualmente, la utilidad de la determinación de las LDLox como factor predictivo de la trombosis de las prótesis endovasculares coronarias (stents) es motivo de debate.

LDLox y diabetes tipo 2

En función de datos recientes, se estima que la aterosclerosis asociada con la diabetes no se debe en forma exclusiva al perfil lipídico desfavorable de estos pacientes. En cambio, se destaca la participación de los procesos de oxidación e inflamación. La glucemia induce estrés oxidativo y la formación de productos de glucosilación avanzada. También, actúa como ligando de múltiples receptores, entre los cuales se destaca el receptor tipo 1 de las LDLox similares a lectina (LOX-1). Esta molécula es el receptor principal de las LDLox, presente en las células endoteliales, que podría vincularse con la patogenia de la hipertensión, la diabetes y la aterosclerosis. Además, las LDLox conforman complejos circulantes con la glucoproteína beta-2 tipo 1. Estos agregados actuarían como posibles autoantígenos en los mecanismos autoinmunes relacionados con la ateromatosis vascular. En otros estudios se ha descrito que las LDLox podrían promover la hiperglucemia y la aparición de la diabetes. Así, la asociación entre los niveles elevados de LDLox y los diferentes componentes del síndrome metabólico en adultos jóvenes fue señalada en el estudio CARDIA. Se postula que las LDLox reducen tanto los procesos de señalización de la insulina como la captación de glucosa.

No se ha definido con certeza la participación de las LDLox en el incremento de la morbimortalidad de causa cardiovascular de los individuos con diabetes tipo 2. Si bien la correlación de este biomarcador con los eventos vasculares graves en los estudios clínicos parece débil, se observó una fuerte asociación con criterios secundarios de valoración, como el índice tobillo-brazo, el espesor miointimal de la carótida primitiva y la macroalbuminuria. Del mismo modo, se estima que las LDLox se vinculan con la hipertrofia de los adipocitos, con mayor acumulación de lípidos y proliferación del tejido adiposo. Las LDLox modularían la síntesis de adiponectina, que reduce la producción excesiva de ROS en el marco de la hiperglucemia. En coincidencia, no sólo las LDLox parecen alterar la secreción y el almacenamiento de los triglicéridos, sino que el incremento del tejido adiposo estimularía a su vez la síntesis de LDLox. Por lo tanto, la diabetes y el síndrome metabólico pueden incrementar la oxidación de las partículas de LDL como consecuencia de la hiperglucemia y el aumento del tejido adiposo, mientras que las propias LDLox promueven la resistencia a la insulina y una mayor proliferación de los adipocitos.

LDL pequeñas y densas

Las LDL incluyen diferentes subclases con variados tamaños, densidades, composición fisicoquímica y comportamiento metabólico. La actividad de las enzimas lipolíticas se vincula con el tamaño de las partículas; la inducción de la lipoproteinlipasa en el contexto de una ingesta de alto contenido graso se relaciona con el aumento de las partículas grandes de LDL y la reducción de las formas pequeñas y densas.

La trigliceridemia se considera el principal factor asociado con la distribución de las subclases de partículas de LDL, dado que las variantes pequeñas y densas en general se observan en pacientes con niveles elevados de triglicéridos. Este fenómeno se atribuye a la transferencia de estos lípidos a las partículas de LDL y su intercambio por los ésteres de colesterol. Por lo tanto, el valor predictivo de los niveles de las partículas pequeñas y densas de LDL se reduce cuando la trigliceridemia se incluye en el modelo de análisis.

La capacidad aterogénica de estas partículas pequeñas y densas se ha atribuido al mayor transporte transendotelial y a la elevada capacidad de unión con los proteoglucanos. La asociación entre el tamaño de las partículas y las enfermedades cardiovasculares ha sido evaluada en más de 50 estudios. La modificación terapéutica del tamaño de estas partículas de LDL podría vincularse con menor riesgo vascular, aun tras el ajuste estadístico multivariado. De todos modos, los autores mencionan que todavía no puede excluirse que el mayor riesgo vinculado con el aumento de las partículas de LDL pequeñas forme parte de un contexto fisiopatológico más amplio en el que participan otros parámetros.

Se destaca que los pacientes con predominio de partículas de LDL pequeñas y densas se caracterizan por una probabilidad 2 veces mayor de aparición de diabetes tipo 2 en forma independiente de otras variables. En coincidencia, la resistencia a la insulina se asocia con elevada prevalencia de este tipo de partículas de LDL. En modelos de análisis multivariado se verificó que el tamaño de las partículas de LDL constituye un marcador más relevante de enfermedad coronaria en los pacientes diabéticos en comparación con variables como los lípidos totales y la concentración de lipoproteínas. Los hipolipemiantes parecen modular de modo favorable el tamaño de las partículas de LDL en los individuos diabéticos, pero estos efectos varían para cada clase de medicamentos. Si bien los fibratos se relacionan con una acción más acentuada que las estatinas en la optimización del tamaño y los subtipos de partículas de LDL, las estatinas parecen asociarse con mayor reducción de los criterios principales de valoración de los ensayos clínicos, como la morbimortalidad de causa cardiovascular.

Conclusiones

El principal correlato entre el metabolismo de los lípidos y la inflamación se fundamenta en la formación de células espumosas a partir de las moléculas de LDLox. Las partículas de LDL son muy heterogéneas y sus características se relacionan de forma directa con el riesgo vascular. De este modo, las partículas más densas y pequeñas son más susceptibles a la oxidación y se asocian con mayor aterogénesis. Asimismo, las LDLox se correlacionan con la expresión de genes proinflamatorios en el subendotelio. Además, en los pacientes con diabetes tipo 2, la hiperglucemia induce estrés oxidativo, con mayor conversión de partículas de LDL para generar LDLox, con menor actividad antioxidante y mayor formación de hidroperóxidos. En consecuencia, las LDLox y las partículas de LDL pequeñas y densas actúan en forma sinérgica con incremento del riesgo vascular, en especial en los pacientes con diabetes tipo 2. Dadas las dificultades para la medición directa de los niveles de estos biomarcadores, su determinación no puede recomendarse en forma sistemática en la práctica cotidiana. Sin embargo, se propone su cuantificación para comprender mejor su participación en el riesgo vascular de los pacientes con diabetes tipo 2.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología