Predicción de Cirrosis en Pacientes con Hepatitis C Basada en Exámenes de Laboratorio Estándar: Resultados del Estudio de Cohortes HALT-C

• AUTOR : Lok ASF, Ghany MG, Goodman ZD y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Predicting Cirrhosis in Patients with Hepatitis C Based on Standard Laboratory Tests: Results of the HALT-C Cohort
• CITA : Hepatology 42(2):282-292, Ago 2005
• MICRO : Un modelo basado en pruebas de laboratorio estándar puede utilizarse para la predicción de la aparición de cirrosis en pacientes con hepatitis C crónica y fibrosis avanzada.

La hepatitis C crónica (HCC) es la causa más común de cirrosis y la indicación más frecuente de trasplante hepático. Aproximadamente el 25% de los pacientes con HCC progresan a cirrosis en un período de 25 a 30 años. La aparición de esta enfermedad lleva a una alta morbilidad y mortalidad, con la posibilidad de desarrollar carcinoma hepatocelular y várices gastroesofágicas. Estos pacientes deben recibir tratamiento, pero presentan una menor tasa de respuesta y una menor tolerancia, por lo que requieren un control clínico estricto. En general, el diagnóstico de cirrosis se realiza mediante biopsia hepática; sin embargo, es un procedimiento invasivo de alto costo y asociado con complicaciones mayores.

El estudio Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment against Cirrhosis (HALT-C) es un trabajo prospectivo, aleatorizado, controlado y realizado con el objetivo de determinar si el tratamiento con interferón pegilado puede reducir el riesgo de progresión a la cirrosis, enfermedad hepática descompensada y carcinoma hepatocelular en pacientes con HCC que presentan fibrosis o cirrosis avanzada. Ciertas características de este estudio, como la cohorte utilizada (más de 1 000 pacientes), la revisión de la histología hepática por un comité de patólogos expertos y el alto porcentaje de pacientes con cirrosis, brindaron un marco ideal para desarrollar un modelo que permitió distinguir entre la fibrosis y la cirrosis. Los objetivos del presente análisis consistieron en identificar las características demográficas, clínicas, de laboratorio y virológicas asociadas con el diagnóstico histológico de cirrosis, y desarrollar un modelo predictivo de cirrosis basado en exámenes de laboratorio objetivos y disponibles en la práctica clínica rutinaria.

Pacientes y métodos

En la actualidad, el estudio HALT-C se lleva a cabo en 10 centros clínicos de los EE.UU.

Población de pacientes. Los criterios de inclusión abarcaron la presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HCV) y la detección de ARN viral en el suero, el fracaso terapéutico del tratamiento con interferón estándar con o sin ribavirina y la existencia de fibrosis o cirrosis en una biopsia hepática realizada dentro de los 12 meses de comenzado el estudio.

Evaluación al comienzo del estudio. La evaluación incluyó examen físico, antecedentes clínicos y de tratamientos previos, evaluación de consumo de alcohol, ecografía abdominal, análisis de laboratorio y biopsia hepática. Los análisis de laboratorio incluyeron hemograma, hepatograma, coagulograma y RIN (international normalize ratio), alfa-fetoproteína, genotipo del HCV, niveles cuantitativos de ARN viral, niveles de hormona estimulante de tiroides (TSH [thyroid stimulating hormone]) y estudios destinados a descartar otras causas de hepatopatía.

Interpretación de la histología hepática. Un comité de 10 patólogos fue el encargado de analizar las muestras. Para clasificar las biopsias se utilizó el índice de actividad histológica modificado porque brinda un amplio rango de puntajes y permite realizar diferenciaciones muy precisas. Se asignó un puntaje a la fibrosis diagnosticada en las muestras analizadas, determinado por consenso entre los miembros del comité. Para el presente análisis, los estadios 5 (cirrosis incompleta) y 6 (cirrosis definitiva) de fibrosis se incluyeron en el grupo de pacientes con cirrosis, mientras que los estadios 2 (fibrosis con puentes ocasionales) y 4 (fibrosis marcada con puentes) conformaron el grupo de pacientes con fibrosis.

Cohorte de validación externa. Este grupo estuvo integrado por 265 pacientes con diagnóstico de HCC que no habían recibido tratamiento previo. De ellos, el 37% presentó un estadio de fibrosis de 0 a 2; 48%, estadio 3 a 4 y 15%, estadio 5 a 6.

Análisis estadístico. Todos los datos obtenidos fueron ingresados en una base. Los pacientes se dividieron de forma aleatoria en 2 grupos, uno de prueba (1/3) y otro de validación (2/3). Se identificaron las variables que fueron significativamente diferentes entre los pacientes con y sin cirrosis. Todas las variables identificadas como significativas se utilizaron para desarrollar distintos modelos de predicción de cirrosis. También se determinó el efecto de la fragmentación y la longitud de las muestras en la utilidad de estos modelos. Además, se calculó la sensibilidad, la especificidad y el valor predictivo positivo y negativo del modelo final para determinar los valores de corte más específicos.

Resultados

Participaron del estudio 1 141 pacientes, de los cuales el 38% presentaba cirrosis. Se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos en el índice de masa corporal, la esplenomegalia en la ecografía abdominal, el consumo de alcohol y el grado de elevación de la alanina aminotransferasa (GPT). El grupo de prueba constó de 783 pacientes y el de validación de 358. El parámetro que presentó un mayor peso en la predicción de la aparición de cirrosis fue el recuento plaquetario, seguido del RIN y del índice GOT (aspartato aminotransferasa)/GPT. La efectividad de los modelos de predicción se vio afectada en mayor medida por la fragmentación de las biopsias que por su longitud. Al tener en cuenta el desempeño de todos los modelos evaluados se seleccionó un modelo final basado en el recuento plaquetario, el índice GOT/GPT y el RIN. A partir de este modelo se sugirió una fórmula matemática para la detección de cirrosis. Para evaluar su precisión en la detección de esta enfermedad se comparó la predicción de la probabilidad de su presentación y la prevalencia real de esta alteración para diferentes recuentos plaquetarios, índices GOT/GPT y RIN. Esta comparación arrojó resultados similares. Se comprobó que al tomar como punto de corte un valor de 0.2 o de 0.5 se puede descartar o diagnosticar la presencia de cirrosis sin recurrir a la biopsia hepática en un 58% de los pacientes.

Discusión

En el presente estudio, los autores desarrollaron modelos clínicos capaces de predecir el diagnóstico histológico de cirrosis. El modelo elegido tuvo un desempeño adecuado en la predicción de esta alteración. Al utilizar un valor de corte < 0.2 para descartar cirrosis se hubieran clasificado en forma incorrecta sólo un 7.8% de los pacientes con cirrosis, y al tomar un valor de corte > 0.5 para el diagnóstico de esta alteración se hubieran clasificado incorrectamente 14.8% de los pacientes. Las ventajas de este modelo, sobre otros presentados con anterioridad, abarcan la modalidad prospectiva de la recolección de datos, la cantidad de pacientes incluidos en el estudio y la cantidad de pacientes con diagnóstico de cirrosis. Otro aspecto destacable es que el análisis de las biopsias fue realizado por un comité de expertos que determinó el estadio de la fibrosis por consenso. La variable que presentó mayor impacto en el modelo -el recuento plaquetario- se correlaciona con el grado de hipertensión portal y, en menor medida, con la función hepática y con una síntesis de trombopoyetina disminuida. De igual manera, el RIN empeora con la progresión de la cirrosis y la pérdida de masa hepatocitaria. Se ha demostrado que un índice GOT/GPT > 1 se correlaciona con la existencia de cirrosis, como resultado de una menor depuración de GOT o por el compromiso mitocondrial que resulta en una liberación más marcada de GOT que de GPT.

La capacidad de detección de cirrosis del modelo presentado es independiente de la longitud y fragmentación de la biopsia, aspecto que influye en la evaluación histológica de la fibrosis. La precisión de este modelo para la predicción de cirrosis fue mayor en la cohorte de validación externa, lo que indica que puede utilizarse en pacientes con HCC que no recibieron tratamiento o que presentan enfermedad hepática menos avanzada. A pesar de que este modelo es aplicable a la clínica, la fórmula matemática utilizada es compleja pero permite predecir la probabilidad de presentación de cirrosis relacionándola con los diferentes valores obtenidos en los parámetros evaluados. La utilidad de este modelo es igual o mejor que la de otros previamente presentados. A diferencia de éstos, el modelo aquí presentado utiliza análisis de laboratorio de rutina que no representan un alto costo.

Dentro de las potenciales limitaciones del presente estudio se encuentran las siguientes: el estudio HALT-C no se diseñó específicamente para identificar factores predictores de cirrosis, el objetivo de intentar diferenciar a los pacientes que presentan cirrosis de los que indican fibrosis avanzada dificulta esta tarea, dado que la discriminación entre la cirrosis y la fibrosis leve es más sencilla.

Los autores señalan que se demostró que un modelo basado en ciertas pruebas de laboratorio estándar puede utilizarse para la predicción de la aparición de cirrosis con una alto grado de precisión en pacientes con HCC y fibrosis avanzada. Al basarse en los puntos de corte 0.2 y 0.5 se podría diagnosticar o descartar la existencia de cirrosis con suficiente seguridad como para evitar la realización de una biopsia hepática en la mitad de los pacientes evaluados. La aplicación de este modelo podría ahorrar recursos, ayudar en la detección de los pacientes que requieren seguimiento para la detección de carcinoma hepatocelular y várices esofágicas y controlar de cerca la respuesta al tratamiento antiviral. Los autores aclaran que este modelo debe ser validado por otros investigadores.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología