Espacios Intercelulares Dilatados como Marcador de Lesión Esofágica: Resultados Comparativos en la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico con Reflujo Biliar o sin Este

• AUTOR : Calabrese C, Fabbri A, Bortolotti M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Dilated Intercellular Spaces as a Marker of Oesophageal Damage: Comparative Results in Gastro-Oesophageal Reflux Disease with or without Bile Reflux
• CITA : Alimentary Pharmacology & Therapeutics 18(5):525-532, Sep 2003
• MICRO : La dilatación del espacio intercelular de la mucosa esofágica observada mediante microscopía electrónica constituye un marcador sensible de lesión en la enfermedad por reflujo.

Introducción

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es un trastorno frecuente que comprende un espectro variado de gravedad, en el que los pacientes sintomáticos con enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE) representan una gran proporción. La prevalencia global de ERGE negativa en la endoscopia es de aproximadamente 50%. Debido a la falta de sensibilidad de los procedimientos de rutina, algunos clínicos realizan investigaciones adicionales como el monitoreo del pH de 24 horas o la respuesta sintomática de pacientes a la terapia inhibitoria de la secreción ácida.

La dilatación de los espacios intercelulares es un marcador de lesión, como se demostró en estudios sobre la fisiopatología y ultraestructura de la mucosa esofágica expuesta a la acidez luminal. Este cambio no puede visualizarse en forma clara en el microscopio de luz pero es fácilmente identificable por microscopia electrónica. Como precede al inicio de lesiones macroscópicas e histológicas, representa una de las alteraciones morfológicas más tempranas, que puede hallarse tanto en la esofagitis erosiva como en la no erosiva. Los espacios intercelulares dilatados (EID) en el esófago de conejos, expuesto al ácido, se relacionaron con el efecto del ácido de la luz esofágica, que daña las uniones intercelulares e incrementa la permeabilidad paracelular. La presencia de ácido en los espacios intercelulares y en el citosol puede promover edema celular y necrosis.

Las sustancias más nocivas del reflujo gástrico son HCl y pepsina. Además, el jugo gástrico puede mezclarse con los contenidos duodenales por reflujo pilórico de secreciones biliares y pancreáticas, lo que determinaría lesión mucosa esofágica cuando el reflujo es excesivo. Sin embargo, aún no se ha establecido la relevancia de la contribución del reflujo gastroesofágico duodenal (RGED) al daño esofágico.

Los autores analizaron la presencia de EID y sus características en pacientes con esofagitis erosiva o no erosiva inducida por reflujo gastroesofágico con o sin bilis.

Materiales y métodos

Los participantes fueron 50 sujetos con una media de edad de 39 años; 12 (5 hombres) eran voluntarios sanos (controles) con pruebas biliar y de pH negativas y con endoscopia normal; 38 pacientes presentaban ERGE (episodios recurrentes de pirosis o regurgitación de ácido) y parámetros de pH de 24 horas anormales. De éstos, 10 presentaban RGED (pH de 24 horas y pruebas biliares anormales). Los criterios de exclusión comprendían: esófago de Barret, pHmetría positiva sin síntomas, antiinflamatorios no esteroideos o corticoides, úlcera péptica, prueba rápida de ureasa para Helicobacter pylori positiva, estenosis pilórica y resección gástrica.

Los pacientes fueron clasificados sobre la base de estudios de pH y bilimetría (concentración de bilirrubina en la muestra). Se les realizó una endoscopia gastrointestinal alta y se tomaron 8 muestras de biopsia de cada paciente. De éstas, una se tomó del antro y una del cuerpo gástrico para evaluar la presencia de H. pylori mediante una prueba rápida de ureasa; 6 biopsias se obtuvieron de los 5 centímetros inferiores del esófago de la mucosa con apariencia normal para evaluación histológica y ultraestructural (3 biopsias cada una).

Resultados

De los 50 pacientes que iniciaron el estudio, 12 eran controles sanos (media de edad: 32.42 años) y 38 presentaban ERGE (41.08 años). De estos últimos, 22 pacientes mostraban una mucosa macroscópicamente normal en la endoscopia (media de edad: 33.9 años; 6 hombres) y 16, esofagitis erosiva; 10 indicaban RGED (con esofagitis erosiva en 3 casos y mucosa de apariencia normal en 7 casos) y 28 padecían enfermedad por reflujo ácido pura, acompañada de esofagitis erosiva en 13 casos.

En la histología, de los 13 pacientes con ERGE erosiva, 5 pacientes presentaban esofagitis leve, y uno, esofagitis moderada; 7 pacientes con RGED mostraron mucosa normal, mientras que 3 con RGED erosivo indicaron esofagitis leve. Ningún paciente con ERNE mostró signos de esofagitis en la histología.

En la microscopia electrónica, los valores medios de EID fueron de 0.56 µm en los controles, 2.27 en pacientes con reflujo ácido puro y 2.11 en pacientes con reflujo biliar mixto. Todos los controles presentaban espacios intercelulares dilatados menores de 1.69 µm. Los valores medios de puntajes de EID máximos fueron 1.53, 5.78 y 6.64 µm, respectivamente. Por lo tanto, los valores de corte para lesión del puntaje de EID medio y EID máximo promedio fueron 0.74 y 1.79 µm, respectivamente.

No se observaron diferencias significativas en el aspecto estadístico entre los patrones ultraestructurales de la esofagitis erosiva y no erosiva. El puntaje de EID medio, máximo promedio y máximo fue 2.36, 6.2 y 9.36 µm, respectivamente, en pacientes con ERGE erosiva y 2.21, 5.42 y 7.07 µm, respectivamente, en pacientes con ERGE no erosiva. En pacientes con RGED erosiva los puntajes fueron 2.13, 6.52 y 9.36 µm, respectivamente, y 2.21, 6.7 y 7.07 micrómetros, respectivamente, en pacientes con RGED no erosiva.

Discusión

El objetivo del presente estudio consistió en evaluar la dilatación de los espacios esofágicos intercelulares en la ERGE y RGED, claramente visible en las imágenes de la microscopia electrónica.

Tobey y colaboradores demostraron, mediante microscopia electrónica, que el reflujo esofágico excesivo produce esta alteración morfológica inicial en las estructuras de unión intercelular. Sobre la base de los síntomas, endoscopia e histología, determinaron la presencia de esofagitis erosiva y no erosiva, aunque sin pHmetría para verificar la clasificación correcta de los pacientes. En consecuencia, la sensibilidad de los resultados puede haber sido alterada. Además, el valor máximo de EID se calculó en pacientes y en controles, y el valor de corte entre ellos fue > 2.4 µm; la presencia de un solo valor superior a dicho valor de corte se consideró suficiente para el diagnóstico de ERGE, y la evaluación del EID en cada paciente se determinó al azar de capas no seleccionadas de la mucosa esofágica. Sin embargo, la gravedad de la lesión epitelial provocada por el insulto luminal puede diferir en diferentes capas.

Dos estudios han intentado definir a nivel histológico la presencia de EID. En este estudio, los autores analizaron mediante microscopio electrónico varias biopsias esofágicas por endoscopia en 50 sujetos. El hallazgo de parámetros patológicos en pHmetría y EID en la microscopia electrónica en 2 sujetos asintomáticos -excluidos del estudio por ausencia de criterios para su inclusión- enfatiza la importancia de la pHmetría para la correcta definición del grupo control sano. Por otro lado, los expertos no hallaron signos de esofagitis en la histología de pacientes con GERD; el microscopio electrónico resultó esencial para hallar signos de lesión epitelial. Cada paciente sintomático presentó un valor medio de dilatación del espacio intercelular y un valor medio del máximo espacio intercelular dilatado al menos 3 o más veces superior que los controles (p < 0.001). Además, no se observaron diferencias significativas en el aspecto estadístico entre enfermedad erosiva y no erosiva. Ningún control presentó un valor de EID máximo superior a 1.69 µm.

Sobre la base de estos resultados, los autores sugieren que el parámetro más representativo de ERGE y RGED no es el puntaje máximo de EID sino el promedio de al menos 100 mediciones tomadas de la capa suprabasal. Un valor medio de EID de 0.74 µm debería considerarse como el menor valor de corte para lesión.

Estos resultados demuestran que los valores de EID del epitelio esofágico constituyen un marcador altamente sensible de lesión en ERGE, RGED y ERNE; y, de esta última, proveen el único parámetro apropiado para lesión identificado hasta la fecha.

Un incremento de la permeabilidad paracelular debido a los EID explicaría la pirosis en forma parcial en ausencia de lesiones esofágicas macroscópicas, que apoya la presencia de receptores sensoriales dentro del espacio intercelular, a unas pocas capas de la luz esofágica.

El papel de los contenidos duodenales en el desarrollo de lesión aún resulta discutible. En estudios en animales se ha observado que en un ambiente ácido, los ácidos biliares conjugados son los principales factores del RGED responsables del daño mucoso esofágico. En el presente estudio, los autores no hallaron diferencias significativas en el aspecto estadístico entre pacientes con reflujo ácido puro y RGED.

Conclusiones

La dilatación del espacio intercelular es un marcador muy sensible de lesión esofágica en ERGE, RGED y ERNE y constituye el más apropiado para evaluar la lesión en la enfermedad por reflujo no erosiva. Un espacio intercelular medio dilatado de 0.74 µm provee un valor de corte para lesión. No se observaron diferencias cualitativas ni cuantitativas en los valores de espacio intercelular dilatado entre reflujo de ácido puro y mixto. Según los autores, es necesario evaluar la evolución del EID luego del tratamiento en casos de reflujo gastroesofágico con o sin bilis.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología