Tratamiento con Deshidroepiandrosterona en el Hombre de Edad Avanzada: ¿Qué Debería Saber el Urólogo?

• AUTOR : Saad F, Hoesl CE, Oettel M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Dehydroepiandrosterone Treatment in the Aging Male: What Should the Urologist Know?
• CITA : European Urology 48(5):724-733, Nov 2005
• MICRO : Si bien no se dispone de trabajos a largo plazo, la información sugiere que el tratamiento con deshidroepiandrosterona puede ser útil en hombres de edad avanzada. La terapia, aunque segura, debe controlarse cuidadosamente.

Introducción

La producción del andrógeno deshidroepiandrosterona (DHEA) y de su sulfato (DHEAS) por las glándulas suprarrenales presenta un patrón especial que se relaciona con la edad. La concentración de DHEAS es máxima alrededor de la semana 40 de vida intrauterina. En el momento del nacimiento, los niveles caen gradualmente; luego se produce un nuevo pico a principios de la edad adulta para descender de nuevo en forma progresiva con la edad, alrededor de un 29% por década: andropausia. La DHEA, la hormona sexual más abundante en el organismo, actúa mediante la conversión a testosterona y estradiol en tejidos periféricos. La DHEAS actúa como transporte y partícula de almacenamiento de DHEA.

Los estudios más recientes sugieren que la DHEA y la DHEAS tienen otras funciones biológicas, además de actuar como precursores de la testosterona: por ejemplo, se observó que las células endoteliales tienen receptores para DHEA y que ambas hormonas ejercen un efecto directo sobre el sistema nervioso central. En los EE.UU., comentan los autores, la DHEA se comercializa libremente como un suplemento nutritivo, un fenómeno que motivó escaso incentivo financiero para la realización de trabajos clínicos controlados. Por ello aún existen dudas en relación con el verdadero efecto de la DHEA en varones seniles. Aun así, los resultados del Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA) mostraron que la DHEAS es uno de los parámetros más fuertemente predictivos de longevidad. En este artículo, los especialistas resumieron las acciones de la DHEA en el contexto del envejecimiento masculino a partir de la información proveniente de estudios con diseño aceptable.

Deficiencia de DHEA en relación con la edad

En hombres de edad avanzada son frecuentes diversas enfermedades, tales como disfunción eréctil, cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna; la deficiencia de andrógenos se incrementa con el paso de los años.

La DHEA y la función sexual

El Massachussets Male Aging Study (MMAS) mostró que la DHEAS es la única de 17 hormonas que se asocia negativamente con disfunción eréctil. Por su parte, un estudio prospectivo, aleatorizado y a doble ciego reveló que la DHEA mejora sustancialmente la función eréctil, la satisfacción de las relaciones sexuales, el deseo sexual y el orgasmo, variables valoradas con el International Index of Erectile Function (IIEF). En otra investigación en pacientes con disfunción eréctil y otras enfermedades intercurrentes (hipertensión, diabetes, enfermedades neurológicas) se comprobó una mejoría significativa en la pregunta 3 del IIEF (frecuencia de penetración) aunque sólo en pacientes con hipertensión o con disfunción eréctil no orgánica. Si bien los efectos de la DHEA sobre la óxido nítrico sintasa y en la formación local de estrógenos podría explicar el mejor flujo sanguíneo, el verdadero mecanismo de acción aún debe ser dilucidado.

DHEA y la próstata

Durante el tratamiento con DHEA, la próstata debe ser cuidadosamente controlada porque la terapia con andrógenos puede exacerbar un cáncer preexistente. Puede producirse un leve aumento en la concentración de antígeno prostático específico (APE) al inicio del tratamiento con DHEA. Sin embargo, la administración prolongada de 25 a 50 mg diarios de DHEA (12 meses) no se asoció con aumento sustancial de los niveles de APE o con hallazgos ecográficos sospechosos. Además, paradójicamente, se sugirió que el aporte de DHEA podría evitar la aparición de cáncer de próstata en virtud de observaciones en animales e in vitro. Por otra parte, se observó que los niveles de DHEA y de DHEAS son inferiores en pacientes con cáncer de próstata respecto de controles. Sin embargo, se encontró que la concentración hormonal se asocia positivamente con el riesgo de hiperplasia prostática benigna.

Efecto sobre el sistema cardiovascular, la composición corporal y la resistencia a la insulina

La mayoría de los estudios epidemiológicos encontró una correlación negativa entre la concentración de DHEAS y la incidencia de eventos coronarios pero los resultados no fueron coincidentes, dado que dependen de los puntos de análisis considerados. En el MMAS, los varones con menor concentración de DHEA y DHEAS tuvieron la frecuencia más alta de enfermedad cardíaca isquémica.

En otro estudio, la concentración de glucosa descendió considerablemente y la sensibilidad a la insulina mejoró. Debido a que la concentración de testosterona no se modificó durante el estudio, los efectos parecen atribuibles a la acción directa de la DHEA. También se discute la asociación entre los niveles plasmáticos de DHEA libre y obesidad, grasa abdominal y lípidos séricos. Sin embargo, los datos en conjunto sugerirían que la deficiencia de DHEA podría ocasionar un estado de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2, en sujetos con hipertensión u obesidad. Por el contrario, la DHEA podría atenuar ciertos hallazgos del síndrome metabólico, entre ellos, obesidad central, dislipidemia aterogénica, hipertensión, resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa y estado protrombótico.

DHEA, huesos y articulaciones

Un estudio en 8 voluntarios sanos con deficiencia de DHEAS mostró que el aporte de 50 mg por día de DHEA durante 6 meses se asoció con aumento sustancial de la densidad mineral ósea en cuerpo total y columna lumbar. Lo mismo se observó en hombres con osteoporosis cuando fueron tratados con DHEAS en dosis de 100 mg durante 6 meses. La conversión de la DHEA en estrógenos en osteoblastos humanos es uno de los factores responsables del efecto protector de la DHEA en hueso.

DHEA y sistema nervioso central

La DHEA y la DHEAS se producen en cerebro, donde la concentración es 6 a 8 veces mayor que la que se observa en suero. Este hallazgo motivó la utilización de DHEA en diversas enfermedades neurológicas, tales como enfermedad de Alzheimer, depresión, ansiedad y esquizofrenia. Por su parte, la DHEA cumpliría un papel modulador en la respuesta al estrés, en el almacenamiento de la memoria y en el control del sueño. En el Berlin Aging Study se encontraron niveles sustancialmente inferiores de DHEAS en pacientes con enfermedad de Alzheimer, en comparación con controles. Por su parte, varios trabajos revelaron mejoría considerable en diversas escalas de depresión, ansiedad y estado de ánimo.

El tratamiento de 32 pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana con fatiga persistente y trastornos del estado de ánimo con dosis elevadas de DHEA (322 mg por día en promedio, durante 8 semanas) se asoció con mejoría considerable en la escala Hamilton Depression Rating Scale; en el Brief Symptom Inventory y en escalas de fatiga y de calidad de vida. Asimismo se observaron resultados favorables en pacientes con esquizofrenia asignados a recibir 100 mg por día de DHEA durante 6 semanas, en las escalas de síntomas negativos, de ansiedad, de depresión y de síntomas globales. Recientemente se constató que la hormona también es eficaz en el tratamiento de hombres y mujeres con depresión mayor y menor de inicio en la edad media de la vida.

DHEA y función inmunológica

Varios estudios clínicos y experimentales demostraron que la DHEA cumple un papel importante en la función inmunitaria. La hormona se asocia con un aumento del 20% en la concentración de factor de crecimiento símil insulina 1 (IGF-I), un descenso en los niveles de proteína de unión a IGF-I y una elevación del 32% en la relación entre ambos parámetros. Además, los linfocitos B y los monocitos aumentan considerablemente. También hay activación funcional de los linfocitos T, tal como lo refleja la mayor expresión del receptor de interleuquina (IL) 2. La liberación de IL-2 e IL-6 se eleva considerablemente y el número y la actividad de las células natural killer también aumentan. La respuesta a la vacunación contra influenza se incrementa notoriamente: los títulos de anticuerpos inhibidores de hemaglutinación se elevan al menos 4 veces.

Se observó que el tratamiento con DHEA es útil en pacientes con colitis ulcerosa y con enfermedad de Crohn. También podría ser eficaz en sujetos con lupus eritematoso sistémico.

Posible mecanismo de acción

Aunque se han propuesto varios posibles mecanismos de acción, la teoría más aceptada es que la DHEA actúa como precursor de estrógenos y testosterona. Sin embargo, los estudios que analizaron los niveles de testosterona luego de la administración de DHEA dieron resultados discutibles: en muchos no se observó aumento de la concentración de testosterona mientras que en hombres sometidos a extirpación de hipófisis o con deficiencia de testosterona, los niveles de la hormona se elevaron considerablemente con el aporte de DHEA. Paralelamente, se detectó un aumento sustancial de la concentración de testosterona libre, de estrona y de estradiol en hombres con deficiencia de andrógenos. Los resultados discordantes motivaron la teoría denominada de «metabolismo a demanda»: se produce testosterona a partir de la DHEA fundamentalmente cuando hay deficiencia de la primera.

La unión de la DHEA al receptor endotelial se asocia con aumento de la actividad de la óxido nítrico sintasa, una posible conexión entre DHEA, función vascular y función eréctil. Por su parte, es posible que la inhibición de la actividad plaquetaria contribuya a la acción protectora de la DHEA contra aterosclerosis, trombosis y mortalidad cardiovascular. El efecto antiaterogénico sin duda se asocia con la acción antioxidante sobre las lipoproteínas de baja densidad.

La DHEA aumenta la proliferación de las células neurales progenitoras humanas, un efecto que se suprime en presencia del antagonista MK801 del receptor de NMDA. La DHEA aumenta la producción de alopregnanolona y beta endorfina, compuestos endógenos con acción ansiolítica y estimulante del estado de ánimo.

Riesgo, efectos adversos y precauciones

La información en conjunto indica que la DHEA, incluso cuando se la administra en dosis de hasta 1 600 mg por día, es segura. Sin embargo, en virtud de que no se dispone de estudios prolongados se debe ser cuidadoso y los pacientes deben conocer con precisión los riesgos y los posibles efectos adversos. Entre ellos cabe mencionar aumento de peso, edema, impotencia y ginecomastia, atribuibles al aumento anormal de los estrógenos en suero. Por su parte, en las mujeres pueden aparecer cambios en la piel y acné, entre otras manifestaciones adversas. El nerviosismo, los trastornos del sueño y las arritmias pueden ser las primeras manifestaciones de sobredosis.

Discusión

No existen dudas de que el descenso en la concentración de DHEA que se produce con el envejecimiento se asocia con una diversidad de trastornos degenerativos y funcionales que pueden mejorar con la DHEA. No obstante, los resultados de trabajos al respecto no son concluyentes por factores metodológicos y de confusión que no se consideraron correctamente (diferencias en dosis, duración del tratamiento, forma de aplicación, población evaluada, tamaño de la muestra y criterios de valoración, entre otras variables). No obstante, es muy probable que el aporte de DHEA evite algunos de los cambios asociados con el envejecimiento, aunque no otros; por ejemplo, no reemplaza la terapia con testosterona en hombres con hipogonadismo.

La dosis recomendada de DHEA es de 15 a 50 mg por vía oral según el peso, la altura y la concentración inicial; deben evitarse niveles por encima de los fisiológicos. Por lo general, los efectos positivos se observan después de un tiempo de tratamiento: el estado de ánimo y la vitalidad son algunos de los parámetros que mejoran más rápidamente. En cambio, los marcadores óseos y de piel lo hacen más lentamente. No debe considerarse que la DHEA es la única opción posible para mejorar la calidad de vida, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Geriatría - Urología