Rotigotina en la Enfermedad de Parkinson

• AUTOR : Reynolds NA, Wellington K y Easthope SE
• TITULO ORIGINAL : Rotigotine In Parkinson’s Disease
• CITA : CNS Drugs 19(11):973-981, 2005
• MICRO : Varios estudios clínicos demostraron la utilidad de la rotigotina como monoterapia en pacientes con enfermedad de Parkinson temprana y en combinación con levodopa en sujetos con estadios avanzados de la patología.

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es una patología neurodegenerativa progresiva que afecta fundamentalmente a las personas de edad avanzada, alrededor de la sexta década de la vida, con una frecuencia cercana al 1% en sujetos de más de 60 años. Es más común en varones y compromete a individuos de todos los grupos étnicos.

El mecanismo etiopatogénico responsable de la EP es la pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra en el núcleo caudado y el putamen (núcleo estriado); sin embargo, las manifestaciones clínicas aparecen sólo cuando se pierde del 60% al 80% de las terminales del estriado y del 40% al 50% de las neuronas de la sustancia nigra. Clínicamente, la EP se caracteriza por temblor en reposo, rigidez y bradicinesia. Estas manifestaciones habitualmente son asimétricas y responden bien al tratamiento dopaminérgico. Los enfermos también pueden presentar disfunción autonómica, cambios psiquiátricos y cognitivos, síntomas sensitivos y alteraciones del sueño.

Durante años, la levodopa representó el pilar del tratamiento en pacientes con EP; la droga se metaboliza a dopamina y se asocia con mejoría sintomática en una amplia proporción de enfermos. Por lo general se la administra en combinación con un inhibidor de la enzima dopa-descarboxilasa que inhibe la conversión periférica de levodopa a dopamina y con lo cual se puede reducir la dosis de levodopa, la incidencia y gravedad de efectos adversos. Sin embargo, muchos pacientes tratados durante largos períodos con levodopa presentan discinesia y fluctuaciones motoras (como fenómeno on-off).

Los agonistas de la dopamina actúan directamente sobre los receptores de dopamina y, aunque pueden ser algo menos eficaces que levodopa, inducen discinesias con menor frecuencia. Cada vez se los utiliza más como monoterapia en EP precoz y como tratamiento adyuvante en combinación con levodopa para reducir la dosis de este último fármaco, en pacientes con EP avanzada.

La rotigotina es un agonista dopaminérgico que se administra por vía transdérmica; también es útil en el síndrome de piernas inquietas y está en desarrollo un preparado para administración por vía intranasal.

Propiedades farmacodinámicas

La rotigotina es un agonista del receptor de dopamina D3/D2/D1. Los agonistas dopaminérgicos reducen los síntomas parkinsonianos al aumentar la acción de dopamina sobre los receptores postsinápticos en la sustancia nigra.

Afinidad por receptores y estimulación

Los estudios in vitro revelaron un perfil de afinidad por receptores similar a la del neurotransmisor natural, dopamina. La rotigotina también se une a los receptores alfa-2 adrenérgicos y a los receptores de serotonina 5-HT1A y 5-HT2. En ratas, tres a cuatro horas después de la administración de rotigotina de liberación lenta, en dosis de 0.5 mg/kg, los niveles extracelulares de dopamina disminuyen aproximadamente un 20%, un descenso que se mantiene por lo menos 48 horas, fenómeno que indica estimulación constante de los receptores de dopamina.

Actividad antiparkinsoniana y restauradora de la función motora

En modelos animales, la rotigotina se asocia con mejoría del desempeño en funciones motoras y no motoras. La respuesta se relaciona con la dosis y dura aproximadamente una hora. En el modelo murino, la administración continua de rotigotina no parece inducir discinesia. Luego de la aplicación subcutánea de 1 mg/kg de un preparado de liberación lenta cada 48 horas durante 10 días, el efecto aumenta gradualmente desde el primer día hasta un máximo, hacia el tercer día, sin que se observen movimientos involuntarios.

La rotigotina por vía subcutánea o intramuscular mejora la actividad locomotora y no motora en modelos animales de déficit motor, un efecto relacionado con la dosis. La administración de rotigotina por vía subcutánea en dosis de 0.019 a 0.3 mg/kg se acompaña de un incremento de la actividad motora con reducción en los índices de incapacidad. Asimismo, la administración de la droga por vía intramuscular mejora el rendimiento motor y no motor en monos tratados con metilfeniltetrahidropiridina (MPTP). Los efectos motores de la rotigotina se bloquean con la administración del antagonista del receptor D1 SCH 23390.

Actividad neuroprotectora

La rotigotina por vía subcutánea se asocia con un efecto neuroprotector en un modelo murino de EP avanzada. El tratamiento continuo con rotigotina de liberación lenta en dosis de 0.3, 1 o 3 mg/kg durante 7 días después del tratamiento con MPTP evita la degeneración de las terminales del estriado, una acción dependiente de la dosis.

Propiedades farmacocinéticas

La rotigotina se prepara en una matriz de siliconas, adhesiva, para aplicación transdérmica, lo que permite la liberación continua del fármaco durante 24 horas.

La concentración plasmática pico promedio (Cmáx) cuando se aplica un parche de 10 cm2 (con 4.5 mg de droga) durante un día es de 0.215 ng/ml, a las 16 horas después de la administración. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (ABC0-tz) es de 3.94 ng x h/ml. Una vez que se retira el parche, los niveles plasmáticos descienden, la vida media de eliminación terminal es de 6.82 horas.

En sujetos con EP temprana, la concentración plasmática de rotigotina aumenta en proporción con la dosis, desde parches de 10 cm2 hasta parches de 40 cm2. Los niveles plasmáticos en el estado de equilibrio, en este último caso, son de 0.79 ng/ml, similares cuando el parche transdérmico de rotigotina se aplica en diversas localizaciones. La concentración sérica desciende levemente luego de la aplicación de un nuevo parche pero los niveles se mantienen estables en el transcurso de 24 horas.

La rotigotina se metaboliza ampliamente por conjugación o por isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP) a dos metabolitos de fase I que posteriormente también son conjugados. El ABC, la Cmax y el tiempo medio de eliminación no se afectaron significativamente en pacientes con compromiso renal leve o importante. Sin embargo, la depuración renal de rotigotina fue casi 50% más baja en enfermos con daño renal grave, en comparación con sujetos sanos.

Posibles interacciones farmacológicas

Existe poca posibilidad de interacción farmacológica entre rotigotina o sus metabolitos cuando se la administra simultáneamente con sustratos de la CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Asimismo, el tratamiento simultáneo con 400 mg de cimetidina dos veces por día no compromete los parámetros farmacocinéticos de rotigotina. Por su parte, tampoco se constataron interacciones farmacológicas importantes entre el fármaco y levodopa o carbidopa, en pacientes con síndrome de piernas inquietas.

Eficacia terapéutica

La utilidad de rotigotina se estudió en 4 amplios estudios, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos que abarcaron más de 200 enfermos con EP. En todos los trabajos, la rotigotina se administró una vez por día en forma de parches de 10 a 40 cm2 en sujetos con EP temprana y en parches de 20 a 60 cm2 en pacientes con EP avanzada.

Los enfermos con EP inicial presentaban un estadio Hoehn y Yahr de 3 o menos. En uno de los trabajos se permitió que los pacientes recibieran selegilina, amantadina o antagonistas de los receptores de acetilcolina siempre y cuando las dosis de éstos se hubieran mantenido estables durante 28 días antes de la investigación. El punto primario de los estudios (mejoría sintomática) fue el puntaje combinado en las partes II y III (función motora y en las actividades cotidianas, ADL) de las subescalas de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). También se consideró el porcentaje de pacientes con 20% o más de mejoría en esta variable (índice de respuesta).

En los pacientes tratados con rotigotina transdérmica, los síntomas parkinsonianos mejoraron significativamente más que en los sujetos que recibieron placebo. En uno de los trabajos, los enfermos asignados a parches de rotigotina de 30 a 40 cm2 presentaron mejoría significativamente mayor en los dominios II y III de la UPDRS en comparación con los sujetos del grupo placebo, ya desde la cuarta semana del tratamiento. El efecto se mantuvo durante 11 semanas. Más aun, se comprobó un efecto mucho más favorable en el puntaje motor y en la escala de ADL en los pacientes del grupo activo. Se observó una relación dependiente de la dosis con parches de 10 y 40 cm2 con un efecto meseta entre los 30 y 40 cm2.

En un trabajo más prolongado -en el cual los enfermos recibieron parches de hasta 30 cm2 durante 6 meses- se observaron los mismos resultados. La sumatoria promedio de las secciones II y III de la UPDRS mejoró 5.3 puntos en los enfermos del grupo activo, respecto de los del grupo placebo. Además, el índice de respuesta fue sustancialmente mayor en los individuos asignados a rotigotina.

Los enfermos con EP avanzada presentaban estadio Hoehn y Yahr de 1 a 5 o no se controlaban adecuadamente con levodopa. Esta última se mantuvo en dosis estables durante la investigación. El punto primario de evolución fue el cambio absoluto desde el inicio en el tiempo diario en off. En dos amplios trabajos se comprobó una reducción clínicamente significativa en este parámetro en los enfermos tratados con rotigotina.

Tolerancia

La rotigotina se toleró bien en pacientes con EP temprana tratados hasta 7 meses y en enfermos con EP avanzada que recibían simultáneamente levodopa. El efecto adverso más común en la mayoría de los estudios fue la reacción cutánea en el sitio de aplicación de los parches. En dos investigaciones en EP temprana, 39% y 44% de pacientes tratados con rotigotina presentaron reacciones locales en comparación con el 21% y el 12% de los sujetos del grupo placebo. Por lo general, las manifestaciones fueron transitorias, leves o moderadas y sólo el 5% o menos de los enfermos debieron interrumpir la terapia a consecuencia de éstas.

Otros efectos adversos tienen que ver con la estimulación central o periférica de los receptores de dopamina -náuseas, mareos, somnolencia e insomnio- y, aparentemente, están relacionados con la dosis. Sin embargo, un estudio de aumento de dosis en 43 pacientes con EP avanzada reveló buena tolerancia a la droga en sujetos que aplicaron parches de hasta 120 cm2.

El mismo perfil de toxicidad se detectó en individuos con EP temprana que recibieron dosis inferiores (hasta 30 cm2) durante 28 semanas y en estudios en los cuales se utilizó rotigotina (20 a 60 cm2) en combinación con levodopa, durante 29 semanas.

Se produjeron efectos adversos graves en 4% y 5% de los enfermos tratados con la droga en comparación con 0.9% y 2% de los asignados a placebo; el tratamiento debió interrumpirse por alguna razón en el 14% a 15% de los sujetos del grupo activo y en el 13% al 15% de los del grupo placebo. El cese prematuro por efectos adversos se produjo con más frecuencia en enfermos tratados con rotigotina (10% y 14%) en comparación con los que recibieron placebo (4% y 6%).

La droga no produce efectos clínicos ni de laboratorio significativos; empero, en algunos sujetos se constató taquicardia y leves cambios electrocardiográficos.

Dosis y administración

Por el momento no existen recomendaciones formales en este sentido. Sin embargo, en los trabajos se la utilizó en parches de 10 a 40 cm2 una vez por día como monoterapia y de 20 a 60 cm2 en sujetos con EP avanzada que recibían también levodopa.

Rotigotina: estado actual en EP

Hasta la fecha dos amplios estudios clínicos demostraron su eficacia como único tratamiento en la EP temprana y en la EP avanzada en combinación con levodopa. En todos los casos, la tolerancia es buena.

Especialidad: Bibliografía - Geriatría - Neurología