Revisan el Efecto Hipoglucemiante de la Bromocriptina

• AUTOR : Holt R, Barnett A, Bailey C
• TITULO ORIGINAL : Bromocriptine: Old Drug, New Formulation and New Indication
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 12(12):1048-1057, Dic 201
• MICRO : Los autores presentan una revisión acerca de la información que permitió la aprobación de la bromocriptina de liberación rápida como agente hipoglucemiante de acción central para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Introducción

La prevalencia de la diabetes de tipo 2 (DBT2) aumenta en forma rápida y constante, lo que estimula la investigación de nuevas drogas con el objeto de restablecer en forma precoz la homeostasis de la glucosa, evitar la pérdida de las células beta del páncreas o bien las complicaciones a largo plazo. La bromocriptina (BC) es un alcaloide derivado del ergot que se comporta como un agonista de los receptores D2 para la dopamina y que ha sido empleado para el tratamiento de la hiperprolactinemia, la galactorrea y el parkinsonismo. Además de su formulación habitual, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó en forma reciente una nueva de liberación rápida (BCLR), que se puede emplear para el tratamiento de la DBT2 y presenta diferencias farmacocinéticas con la formulación clásica. Si bien el efecto hipoglucemiante de la BC se conoce hace 30 años, recientemente se contó con los datos de los ensayos clínicos que llevaron a la aprobación de la nueva formulación para el tratamiento de la DBT2. Al respecto, el objetivo de esta revisión consiste en evaluar la información disponible.

Farmacocinética

Una dosis de 4.8 mg por vía oral de BCLR tiene una biodisponibilidad que oscila entre el 65% y el 95%. El máximo de la concentración plasmática se alcanza en ayunas después de los 45 a 60 minutos, lo que se duplica si se administra junto con una comida rica en grasas. La BC estándar, debido a su mala absorción, permanece más tiempo en el intestino, lo que permite la aparición de los metabolitos que prolongan su duración de acción y los niveles máximos se alcanzan en 3 horas. En el plasma circula unida a la albúmina hasta en un 96%. La BC se metaboliza por medio del sistema enzimático citocromo p450, por lo que puede aumentar su concentración en plasma como consecuencia de su interacción con la eritromicina. También sufre un importante efecto de primer paso hepático por el que menos del 10% de la dosis administrada alcanza la circulación general. La BC se elimina casi exclusivamente por vía hepática, motivo por el que es necesario suministrarla con precaución a los pacientes con hepatopatías. La BC estándar posee una vida media de 12 a 18 horas; mientras que la BCLR se depura en pocas horas. Las dosis requeridas para el tratamiento de la DBT2 son muy inferiores a las empleadas para la terapéutica del parkinsonismo o de la hiperprolactinemia. La dosis inicial es de 0.8 mg/día y se la puede incrementar a razón de 0.8 mg/semana hasta 4.8 mg/día. La dosis promedio de los ensayos clínicos es de 4.0 mg/día, si bien una dosis de 3.2 mg/día suele ser suficiente para la mayor parte de los pacientes.

Mecanismo de acción

Se desconoce con precisión el mecanismo de acción hipoglucemiante de la BC; no obstante, se postuló que regularía el control neural de los patrones estacionales y circadianos de la ingesta y el depósito de energía.

En 1850, Claude Bernard descubrió que las lesiones del piso del cuarto ventrículo producen hiperglucemia. Está demostrado que existen cambios circadianos de la sensibilidad a la insulina y de la respuesta de las células beta a la glucosa, los que están alterados en los sujetos obesos con insulinorresistencia o con DBT2. El control de estos cambios podría ser generado por el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. Las neuronas serotoninérgicas (STN) y dopaminérgicas (DMN) controlan la respuesta de este núcleo a distintas señales. Se observó que los polimorfismos de los receptores 2_C para la serotonina, como también sus bloqueantes, provocan hiperorexia y obesidad, mientras que los agonistas poseen un efecto anorexígeno y mejoran la tolerancia a la glucosa. Además, existe un equilibrio recíproco entre la liberación diurna de serotonina y la nocturna de melatonina que contribuye al ritmo circadiano del metabolismo glucídico.

Las vías DMN centrales cooperan con el control del apetito. La disminución de la actividad DMN del hipotálamo coincide con la insulinorresistencia, con el incremento en la producción hepática de glucosa y de la lipólisis en los adipocitos y la reducción de la captación periférica de la glucosa. Las neuronas DMN del mesencéfalo presentan un patrón circadiano y son sensibles a la hipoglucemia. Algunos autores creen que la actividad coordinada de los sistemas STN y DMN es importante para controlar la frecuencia y cantidad de las comidas, lo que estaría regulado por factores hormonales. En los individuos sanos existe un máximo de la actividad DMN a la mañana, lo que provee las bases racionales para el tratamiento con BCLR, ya que remeda el ritmo circadiano. Asimismo, la activación de los receptores D2 disminuye la secreción de noradrenalina, hecho que, en consecuencia, reduce la actividad del sistema nervioso simpático, la hiperglucemia, la hiperlipidemia y el apetito.

La administración de BC a los animales con DBT o sin ésta mejora la tolerancia a la glucosa y disminuye la hiperinsulinemia y la dislipidemia. Además, corrige el ritmo circadiano de la secreción de corticoides. La BC reduce tanto la lipólisis como la lipogénesis, y su efecto neto consiste en promover la movilización de las grasas y reducir su acumulación.

Ensayos clínicos

El primer ensayo clínico fue realizado en 1980, en pacientes con DBT2 que fueron tratados con 2.5 mg de BC y presentaron una notable mejoría de la tolerancia a la glucosa. En la década del noventa, se efectuaron los primeros trabajos con BCLR. El primero de ellos, en 33 mujeres obesas, hiperinsulinémicas sin DBT2, y en 15 mujeres y varones con DBT2, quienes recibieron entre 1.25 y 2.5 mg durante 6 a 8 semanas. En los sujetos no DBT hallaron una reducción del peso corporal del 2.5% y del contenido graso del 11.7%. En los pacientes con DBT2, si bien no encontraron variaciones en el peso, el contenido graso se redujo un 10.7% en quienes recibían hipoglucemiantes por vía oral y un 5.1% en quienes recibían insulina. Casi todos los participantes experimentaron una disminución de la glucemia y 3 de ellos pudieron suspender sus tratamientos orales habituales.

En un trabajo realizado en mujeres obesas posmenopáusicas hiperinsulinémicas se observó que el tratamiento con BCLR redujo la glucemia posprandial y también las concentraciones de triglicéridos y ácidos grasos libres. No se vieron cambios significativos en la concentración de lipoproteínas ni de insulina. En otro ensayo controlado con placebo se verificó que la BCLR aumenta el consumo de oxígeno y de energía, además de disminuir la glucemia y la insulinemia pero, a diferencia de las otras investigaciones, hubo un aumento de los ácidos grasos libres.

El primer ensayo a doble ciego, controlado y aleatorizado sobre BCLR en individuos obesos descubrió, tras un tratamiento de 18 semanas de duración, una pérdida de peso de 6.3 kg, un 46% de mejora en la tolerancia a la glucosa y un 30% de disminución de la insulinemia. Los autores destacan que alcanzaron un mejor control glucémico en los pacientes en los que se normalizó la concentración de prolactina, quienes presentaron una disminución de la hemoglobina glucosilada (HbA_1c) de 1.6%. Mediante la prueba del pinzamiento euglucémico hiperinsulinémico encontraron un aumento del consumo de glucosa y del metabolismo no oxidativo en los sujetos tratados con BC.

También se realizaron ensayos de fase III, que utilizaron la BCLR como monoterapia en las dosis descriptas, y se demostró que, si bien no disminuyó la HbA_1c en los sujetos con DBT2, el grupo que recibió placebo experimentó un incremento de esta en un 0.4%. Además, se comprobó que el grupo evaluado presentó disminuciones en la glucemia en ayunas, posprandial, de la insulinemia, de los ácidos grasos libres y de los triglicéridos. Sin embargo, no se observaron cambios en los niveles de colesterol ni en el peso corporal. Se obtuvieron resultados similares cuando se asoció la BCLR a las sulfonilureas para el tratamiento de los pacientes con DBT2 que no lograron un buen control de su glucemia.

En el ensayo controlado y aleatorizado más importante en el que evaluaron la seguridad de la BCLR como adyuvante de otras drogas hipoglucemiantes, no se verificó una disminución significativa de la HbA_1c en forma global. No obstante, el agregado de la BCLR redujo un 0.5% los niveles de HbA_1c en los sujetos con concentraciones > 7.5%, lo que además se encontró en quienes recibían metformina y sulfonilureas, o también tiazolidindionas o insulina.

Los ensayos con BC como adyuvante de la insulina en los pacientes con diabetes tipo 1 no han sido exitosos. También se la asoció con ciclosporina y no se obtuvo efecto alguno sobre el control de la glucemia.

La BCLR es un fármaco bien tolerado, y la mayoría de los efectos adversos observados son leves o moderados y dependientes de la dosis. En algunos ensayos no se hallaron diferencias significativas en la incidencia de efectos adversos graves frente al placebo. Los efectos adversos más frecuentes han sido náuseas (31%); hipoglucemia (3.8%), la cual no aumenta en presencia de otros agentes hipoglucemiantes; y, en un 2.2%, hipotensión. Esta ocurrió con mayor frecuencia durante la titulación inicial de la BC en los sujetos que recibían fármacos antihipertensivos. En un ensayo sobre la seguridad cardiovascular de la BCLR se encontró que la incidencia de complicaciones cardiovasculares fue inferior en quienes la recibieron frente al placebo. Se ha descrito que los agonistas DMN derivados del ergot pueden inducir fibrosis pulmonar, retroperitoneal y pericárdica, por lo que se recomienda evaluar la presencia de valvulopatías mediante ecocardiografía antes de comenzar el tratamiento. En el caso de un tratamiento prolongado se evalúa con radiología torácica y pruebas de función pulmonar. Se estima que el riesgo de fibrosis y valvulopatía es causado principalmente por la activación concomitante de los receptores STN de tipo 2_B. Se publicaron muy pocos casos de aparición o agravamiento de un cuadro psicótico en quienes reciben este agente, por lo que se debe ser precavido en los sujetos con antecedente de enfermedades psiquiátricas.

No se realizaron comparaciones entre la BCLR y la BC, y los autores consideran que es improbable que se efectúen, debido a que esta última suprime la liberación de prolactina en forma más prolongada. Hasta el presente no se han publicado estudios acerca del empleo de otros agonistas D2 para el tratamiento de la diabetes. No obstante, los autores consideran que una mayor duración de acción del fármaco como con los agonistas D2 de acción prolongada podría resultar desfavorable para los ritmos circadianos y así perder el efecto sobre el metabolismo. La FDA aprobó la BC como tratamiento adyuvante a la dieta y al ejercicio para mejorar el control de la glucemia en los pacientes con DBT2. Los autores consideran que es improbable que la BCLR se transforme en un agente de primera línea para la terapéutica de esta entidad. A pesar de su aprobación, este tratamiento no está disponible en el mercado.

Conclusión

Los autores concluyen que la BCLR actúa a nivel central como agonista de los receptores D2 para modificar el control circadiano del metabolismo de los nutrientes. Su empleo como monodroga, o en combinación con otros agentes, ha permitido disminuir los niveles de HbA_1c entre un 0.6% y un 1.2%. Los autores destacan que el hecho de que no provoca aumento de peso, hipotensión o hipoglucemia es un aspecto interesante de sus efectos clínicos. Concluyen que la BCLR será un agregado útil al arsenal farmacológico antidiabético.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología