Eficacia de la Combinación de Letrozol y Desogestrel para el Alivio del Dolor Asociado con la Endometriosis

• AUTOR : Remorgida V, Abbamonte LH, Ferrero S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Letrozole and Desogestrel-Only Contraceptive Pill for the Treatment of Stage IV Endometriosis
• CITA : ANZJOG 47(3):222-225, Jun 2007
• MICRO : La combinación de letrozol y desogestrel induce el alivio del dolor en mujeres con endometriosis, pero se asocia con la aparición de quistes de ovario.

Introducción

En 1996, Noble y colaboradores demostraron que la aromatasa citocromo P450 contribuye a la patogenia de la endometriosis, con expresión aberrante en el endometrio tanto eutópico como ectópico de las mujeres afectadas. Esta enzima es responsable de catalizar la conversión de androstenediona y testosterona a estrona y estradiol. Dado que la endometriosis es un trastorno hormonodependiente, la presencia de aromatasa y la consiguiente producción local de estrógenos puede promover el crecimiento de implantes endometriósicos.

Sobre la base de estas observaciones moleculares, los informes de casos y estudios piloto han sugerido que los inhibidores de la aromatasa pueden reducir en forma eficaz el dolor asociado con la presencia de endometriosis, tanto en mujeres posmenopáusicas como en aquellas en edad fértil.

En la actualidad, los inhibidores de la aromatasa forman parte de la terapia del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, la información respecto de su empleo en mujeres en edad reproductiva es limitada. Los inhibidores de la aromatasa bloquean la conversión de andrógenos a estrógenos en las células de la capa granulosa del ovario y, así, reducen la retroalimentación negativa a nivel hipotalámico-hipofisario e incrementan los niveles de hormona foliculoestimulante y la aparición de folículos ováricos.

Por lo tanto, cuando se administran inhibidores de la aromatasa a mujeres premenopáusicas para el tratamiento de la endometriosis deben combinarse con agentes con actividad inhibitoria sobre las gonadotrofinas -como progesterona, progestágenos o anticonceptivos orales (AO)- para evitar la aparición de quistes ováricos funcionales.

Los autores realizaron un estudio para evaluar la eficacia de la combinación de anticonceptivos con letrozol y desogestrel para el tratamiento del dolor relacionado con la endometriosis.

Métodos

El presente estudio fue abierto y prospectivo e incluyó a 12 mujeres con dolor asociado con endometriosis (dismenorrea, dispareunia profunda o dolor pelviano crónico) refractario a los tratamientos médicos y quirúrgicos previos.

Los criterios de inclusión fueron: mujeres en edad fértil con ciclos menstruales regulares, laparoscopia previa que documentara la presencia de endometriosis estadio IV de acuerdo con la clasificación de la American Fertility Society, dismenorrea o dolor pelviano crónico persistente o recurrente después de ≥ 1 tratamiento con cirugía o análogos de la GnRH. Antes de la inclusión, se les efectuó a las pacientes ecografía transvaginal y resonancia magnética. Para descartar endometriosis intestinal, se realizó tomografía computarizada con cortes múltiples luego de la distensión del colon con enema de agua. En algunos casos se realizó pielografía para descartar obstrucción ureteral. Los síntomas dolorosos debían experimentarse al menos durante 1 año antes del ingreso en el estudio.

Fueron excluidas las mujeres con endometriomas ováricos o nódulos endometriósicos intestinales; quistes ováricos ≥ 2 cm; hemorragia vaginal no diagnosticada; osteoporosis; tabaquismo; convulsiones; enfermedad pulmonar, cardíaca, renal o hepática; eventos tromboembólicos o cerebrovasculares; y embarazo.

El protocolo de tratamiento incluyó la administración diaria y por vía oral de letrozol en dosis de 2.5 mg, desogestrel 75 µg, calcio elemental 1 000 mg y vitamina D 880 UI. El período de tratamiento programado fue de 6 meses. La medicación se inició el segundo día del ciclo menstrual.

Los síntomas dolorosos fueron evaluados antes del comienzo del tratamiento, en forma mensual durante su transcurso y luego de 3 y 6 meses después de interrumpirlo. Para evaluar la presencia de dismenorrea, dispareunia y dolor pelviano crónico se empleó un cuestionario estandarizado. La intensidad de cada síntoma se midió en una escala visual analógica de 100 mm. Las mujeres debían registrar en un diario los efectos colaterales de la medicación. Durante el tratamiento, las pacientes fueron evaluadas una vez por mes y en cada visita se realizó una ecografía transvaginal y se revisaron los efectos colaterales del tratamiento. Antes, durante y después del tratamiento se efectuó hemograma completo, niveles de los electrolitos séricos, el perfil lipídico y las funciones renal y hepática. Además, se realizó una densitometría de la cadera y de la columna lumbar mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) dentro del mes anterior al comienzo del estudio y 1 mes después de completar el tratamiento. Durante los 6 meses de seguimiento, las pacientes debían utilizar métodos anticonceptivos no hormonales.

Resultados

La media de edad de la población en estudio fue de 32.8 años. Dos mujeres habían tenido embarazos anteriores. El 83.3% de las pacientes había recibido tratamiento previo con AO secuenciales, 33% recibieron AO continuos, 66.7% emplearon análogos de la GnRH y 8.3%, danazol. Antes del tratamiento, todas las pacientes presentaban dismenorrea; 66.7% de las mujeres sexualmente activas (6/9) presentaban dispareunia profunda y 58.3%, dolor pelviano crónico.

Ninguna de las mujeres incluidas en el estudio completó el tratamiento de 6 meses, dado que todas presentaron quistes ováricos funcionales. El tratamiento fue interrumpido luego de 2 meses en 2 pacientes, luego de 3 meses en 7 mujeres y luego de 4 meses en 3 casos. La duración mediana del tratamiento fue de 84 días. El diámetro medio de los quistes ováricos funcionales fue de 5 cm y 66.7% de las pacientes presentaron más de un quiste.

En el momento de la interrupción del tratamiento, todas las mujeres refirieron mejoría de la dispareunia y se observó mejoría de la presencia y la intensidad del dolor pelviano crónico, pero no alcanzó significación estadística en comparación de los valores iniciales. La intensidad de la dismenorrea disminuyó en forma significativa en el primer ciclo menstrual posterior a la interrupción del tratamiento en comparación con los valores iniciales. Los síntomas de dolor reaparecieron con rapidez durante el seguimiento a los 3 meses. En la evaluación luego de 6 meses, la intensidad de la dismenorrea y de la dispareunia fue similar a los valores iniciales.

No se observaron efectos adversos respecto de los valores del hemograma, la función hepática y renal y el perfil lipídico. La evaluación con DEXA se realizó en todas las pacientes antes del ingreso en el estudio y un segundo estudio con DEXA se realizó sólo en las mujeres tratadas durante al menos 3 meses (n = 10). No se observaron cambios significativos en la densidad mineral ósea en la cadera ni la columna lumbar durante el tratamiento.

Las pacientes informaron los siguientes efectos colaterales: hemorragia vaginal (75%), aumento de peso (50%), distensión abdominal (41.7%), depresión (33.3%), astenia (33.3%), dolor musculoesquelético (16.7%), náuseas (16.7%), cefaleas (16.7%) y edemas periféricos (8.3%).

Conclusiones

El presente estudio mostró que la combinación de letrozol y desogestrel puede reducir en forma temporaria la intensidad de la dismenorrea y la dispareunia profunda en mujeres con endometriosis estadio IV. Los investigadores observaron una disminución de la intensidad del dolor pelviano crónico pero no alcanzó significación estadística. Sin embargo, esta combinación de fármacos se asoció con la formación de quistes ováricos en todas las pacientes y la mayoría de las mujeres presentaron más de un quiste.

El presente estudio demostró que los síntomas de dolor reaparecieron con rapidez tras la interrupción del tratamiento con inhibidores de la aromatasa. En todas las mujeres, las características del dolor luego de 6 meses de seguimiento fueron idénticas a las iniciales.

Los inhibidores de la aromatasa no pueden administrarse solos en mujeres premenopáusicas debido a su capacidad de estimular el ovario e inducir la formación de quistes. En el presente estudio, los investigadores eligieron la combinación de letrozol con desogestrel. No obstante, esta combinación no evitó la aparición de quistes ováricos funcionales. Los autores eligieron desogestrel porque se probó que inhibe la ovulación en forma efectiva. Además, presenta buena selectividad progestacional que determina efectos favorables sobre el metabolismo de las lipoproteínas y ausencia de efectos adversos sistémicos, en particular sobre la presión arterial y el peso corporal. Una limitación del estudio podría ser que las mujeres elegidas eran refractarias a tratamientos previos para la endometriosis.

La información respecto del empleo de inhibidores de la aromatasa en mujeres premenopáusicas aún es limitada y el presente estudio no permite aclarar la situación. Si bien no se observaron efectos perjudiciales sobre la densidad mineral ósea u otros efectos adversos, el número limitado de pacientes incluidas en el estudio y el corto período de tratamiento no autorizan a extraer conclusiones respecto de la seguridad de estos fármacos durante la edad reproductiva.

Los autores concluyen que el presente estudio sugiere que los AO con la combinación de letrozol y desogestrel pueden reducir en forma temporaria la dismenorrea y la dispareunia en mujeres con endometriosis estadio IV. No obstante, se asocia con la formación de quistes ováricos y los síntomas de dolor reaparecen poco después de la interrupción del tratamiento.

 

Especialidad: Bibliografía - Ginecología