La Administración de Acido Clodrónico Mejora la Densidad Osea en Mujeres Posmenopáusicas con Osteoporosis

• AUTOR : Tanakol R, Yarman S, Alagöl F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Clodronic Acid in the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis
• CITA : Clinical Drug Investigation 27(6):419-433, 2007
• MICRO : La administración de 800 mg/día de ácido clodrónico por vía oral es segura y eficaz para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas.

Introducción y objetivos

La osteoporosis posmenopáusica es un trastorno crónico y debilitante que se caracteriza por la disminución de la masa ósea y el deterioro del tejido óseo, que afecta la resistencia ósea, predispone a la aparición de fracturas y, en última instancia, aumenta la discapacidad y la mortalidad. El riesgo de fracturas osteoporóticas en mujeres caucásicas de 50 años alcanza el 40%. La prevalencia elevada de osteoporosis se relaciona con la disminución del nivel de estrógenos, que aumenta la resorción en comparación con la formación ósea.

Los bisfosfonatos son inhibidores selectivos de la resorción osteoclástica y ejercen un efecto positivo sobre la masa y la resistencia ósea. El ácido clodrónico (AC) es un bisfosfonato de primera generación que se emplea para el tratamiento de las enfermedades de alto recambio óseo y para la disminución del número de fracturas en pacientes con cáncer. La droga induce la apoptosis de los osteoclastos y tiene propiedades antiinflamatorias. Si bien se demostró que previene la pérdida ósea posmenopáusica, aún no se definió el esquema terapéutico óptimo.

En el presente estudio prospectivo se investigó la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la administración de 800 mg diarios de AC en pacientes con osteoporosis posmenopáusica.

Pacientes y métodos

Participaron 107 pacientes de 47 a 74 años, con densidad mineral ósea (DMO) lumbar o de cadera inferior a la media normal para las mujeres posmenopáusicas o antecedentes de 1 o más fracturas por compresión vertebral no traumática comprobadas radiológicamente. Se llevó a cabo una distribución aleatoria para administrar AC o calcio y vitamina D. Las pacientes que recibieron la última opción conformaron el grupo de referencia. Finalmente y por diversos motivos, 30 pacientes recibieron AC y 49 integraron el grupo de referencia. El AC se administró en 1 toma de 400 mg diarios al menos 30 minutos luego del desayuno. Este tratamiento se combinó con 500 mg de calcio elemental y 400 UI de vitamina D. Se indicó a las pacientes que no se acostaran hasta que transcurriesen 30 minutos desde la toma. Las mujeres que integraron el grupo de referencia recibieron 500 mg de calcio elemental y 400 UI de vitamina D.

Se evaluó la DMO de la columna y la cadera y el índice de fracturas. La evaluación física se llevó a cabo al inicio y a los 6 meses de estudio. Los signos vitales y los parámetros hematológicos se evaluaron cada 6 meses, durante 36 meses. También se estimó la aparición de efectos adversos y la adhesión al tratamiento y se validaron los perfiles químicos séricos y urinarios. Entre los parámetros evaluados se incluyó la determinación de hormona paratiroidea (PTH), sulfato de dehidroepiandrosterona, osteocalcina, testosterona libre, 25-hidroxivitamina D, androstenediona, factor de crecimiento símil insulina 1 (IGF [insuline-like growth factor]) y globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG [sex hormone-binding globulin]).

La respuesta al tratamiento se evaluó según el cambio de la DMO desde el inicio del tratamiento. Asimismo, se efectuaron radiografías de la columna dorsal y lumbar al inicio del estudio y luego anualmente para evaluar la aparición de fracturas vertebrales.

Resultados

Las pacientes fueron evaluadas durante un promedio de 22.5 meses. Se detectaron fracturas vertebrales en el 26.5% de las participantes. Ambos grupos presentaron características similares respecto del índice de masa corporal, la cantidad inicial de fracturas, los niveles séricos de calcio, fosfato y fosfatasa alcalina, la calciuria y los niveles séricos de PTH, osteocalcina, IGF-1, SHBG, andrógenos, estradiol y 25-hidroxivitamina D. En cambio, se observaron diferencias iniciales significativas respecto de la DMO y los meses transcurridos desde la menopausia. También se detectaron diferencias sustanciales en términos de concentración inicial de hidroxiprolina y homocisteína.

Durante los 3 años de seguimiento, las pacientes tratadas con AC presentaron aumento significativo de la DMO en comparación con el grupo de referencia. Dos pacientes de este grupo y 1 participante del grupo de referencia presentaron fracturas vertebrales nuevas. En comparación con el inicio del estudio, se observó una disminución significativa del nivel urinario de hidroxiprolina sólo en las mujeres tratadas con AC. Los niveles séricos de fosfatasa alcalina y osteocalcina no difirieron significativamente durante los 3 años de tratamiento. No obstante, la concentración de fosfatasa alcalina y osteocalcina fue sustancialmente inferior en el grupo tratado con AC luego de 3 años de terapia.

Los índices de homeostasis del calcio y metabolismo mineral fueron inicialmente similares entre ambos grupos. Durante el período de tratamiento no se observaron cambios significativos al respecto, aunque en el grupo de referencia se verificó una disminución sustancial del fosfato sérico en comparación con el valor correspondiente al inicio del estudio. Se halló una correlación positiva entre el índice de masa corporal y la DMO del cuello femoral y de la columna lumbar. En cambio, se encontraron correlaciones negativas entre la DMO del cuello femoral y de la columna lumbar y el tiempo transcurrido desde el inicio de la menopausia. Asimismo, se observó una correlación negativa y significativa entre la densidad mineral de la columna lumbar y los niveles urinarios de hidroxiprolina.

La densidad mineral de la columna lumbar se correlacionó de manera positiva y significativa con los niveles séricos de estradiol y las concentraciones séricas de testosterona libre. A su vez, las concentraciones séricas de testosterona libre se correlacionaron de manera positiva con la DMO de la región trocantérica. No se halló correlación alguna entre la DMO y la SHBG o el IGF-1.

La incidencia de efectos adversos fue similar entre ambos grupos. Los efectos adversos gastrointestinales fueron frecuentes, principalmente la dispepsia y el dolor abdominal. La mayoría fueron leves a moderados; entre los efectos adversos graves se incluyó la hemorragia gastrointestinal en 2 pacientes, una de cada grupo. No se observaron cambios significativos de los parámetros renales, hepáticos o hematológicos. Tampoco se detectaron diferencias entre los grupos respecto de las razones de abandono del tratamiento.

Discusión

De acuerdo con los resultados del presente estudio, el tratamiento con AC durante 3 años aumentó significativamente la DMO, lo cual disminuye el riesgo de fracturas. En cambio, la administración de calcio y vitamina D se relacionó con una disminución progresiva de este parámetro. La diferencia de DMO entre ambos grupos fue sustancial luego de 2 años de tratamiento. No se observó un aumento adicional de la DMO durante el tercer año de terapia, aunque este valor mostró una disminución estadísticamente significativa durante el tercer año entre las pacientes del grupo de referencia. El AC también provocó una reducción sustancial de la excreción urinaria de hidroxiprolina durante el tercer año de estudio. El efecto antiosteoclástico de la droga no afectó la función de los osteoblastos. Se observó una disminución de la resorción ósea pero no de la formación ósea, lo cual resultó en un aumento de la densidad mineral.

El aumento sustancial de la osteocalcina sérica luego del tratamiento con AC fue informado con anterioridad; esto conlleva un efecto estimulante sobre los osteoblastos. También se observó el incremento de la osteocalcina sérica y de la fosfatasa alcalina asociado con la administración de AC, aunque éste no resultó estadísticamente significativo. En cuanto a la disminución del recambio óseo, las acciones de las diferentes drogas se relacionarían con variaciones en la capacidad y afinidad de unión de los bisfosfonatos. Se informó que el uso a largo plazo de bisfosfonatos potentes como el alendronato suprime el recambio óseo hasta niveles superiores a los observados en la premenopausia. En cambio, el efecto de las drogas de baja afinidad, como el AC, sería más fácil de revertir al suspender el tratamiento.

El AC puede prevenir el deterioro óseo posmenopáusico al ser administrado por vía oral o parenteral de manera continua o cíclica. De acuerdo con los resultados de éste y otros estudios, la administración de 800 mg/día de AC por vía oral sería mucho más eficaz para aumentar la DMO y disminuir el riesgo de fracturas en comparación con la administración de 400 mg. Aún debe definirse la utilidad de la administración de dosis más elevadas de la droga. Además, el tratamiento con 800 mg/día resultó bien tolerado, incluso en pacientes con antecedentes de hemorragia gastrointestinal. Su administración no se relacionó con reacciones de fase aguda o deterioro de la mineralización ósea.

El AC es un agente único entre los bisfosfonatos: aumenta la apoptosis de los macrófagos, tiene propiedades antiinflamatorias y su captación y retención iniciales en el tejido óseo son menores en comparación con otros bisfosfonatos. Si bien estas características pueden disminuir su capacidad antirresortiva, la recuperación del recambio óseo luego de la interrupción del tratamiento sería rápida, lo que lo convierte en un agente adecuado para ser administrado en niños y mujeres en edad fértil. Es decir, la administración de 800 mg/día de AC es segura y eficaz para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. Esto aún se observa en mujeres con antecedentes de enfermedades gastrointestinales y en pacientes en los que se planea un tratamiento combinado con anabólicos.

Conclusión

La administración de 800 mg/día de AC por vía oral durante 3 años produce un aumento clínicamente significativo de la DMO en la cadera y la columna lumbar en pacientes con osteoporosis posmenopáusica.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología