Estudio Comparativo de la Afinidad de los Progestágenos por los Receptores Hormonales

• AUTOR : Kloosterboer HJ, Vonk-Noordegraaf CA, Turpijn EW
• TITULO ORIGINAL : Selectivity in Progesterone and Androgen Receptor Binding of Progestagens Used in Oral Contraceptives
• CITA : Contraception 38(3):325-332, Sep 1988
• MICRO : El presente fue el primer estudio que comparó la afinidad relativa de unión de 2 progestágenos tradicionales (noretisterona y levonorgestrel) y 2 más nuevos (3-cetodesogestrel y gestodeno) con los receptores para progesterona y andrógenos.

Introducción

El noretinodrel, el acetato de norestisterona, la norestisterona y el linostrenol fueron los primeros compuestos derivados de la 19-nortestosterona utilizados como progestágenos en los comprimidos anovulatorios orales combinados. En busca de moléculas más potentes se realizaron diversas modificaciones a su estructura química y, mediante la formación de un grupo etilo en el carbono 13 (C13) de la noretisterona, se obtuvo el levonorgestrel. Sin embargo, este derivado no sólo mostró incremento de su efecto como progestágeno sino también de sus propiedades androgénicas cuando se lo empleó como único constituyente de los anticonceptivos monofásicos. En particular, el perfil indeseable de alteración de los lípidos plasmáticos impulsó el desarrollo de nuevas formulaciones de anticonceptivos orales, que contuvieran menor dosis del progestágeno o agentes más selectivos.

El desogestrel, obtenido al agregar un grupo metileno extra en el C11, resultó menos androgénico que el levonorgestrel; más recientemente, el gestodeno, que tiene un doble enlace entre los C15 y C16, además del grupo metilo en C18, mostró efectos sobre los lípidos plasmáticos similares a los observados con los anovulatorios trifásicos que contienen gestodeno o los monofásicos con desogestrel, hecho que indicó la mayor selectividad del nuevo progestágeno.

El objetivo del presente estudio de fijación a los receptores fue comprar las propiedades hormonales intrínsecas de los progestágenos tradicionales (noretisterona y levonorgestrel) con las de las moléculas más nuevas (3-cetodesogestrel, el metabolito activo del desogestrel, y gestodeno). Con ese fin, se determinó la afinidad relativa de unión (relative binding affinities, RBA) de estos compuestos a los receptores para progestágenos y andrógenos humanos mediante el empleo de células MCF-7 y 3 ligandos marcados (Org 2058, Org 3236 y dihidrotestosterona); también se calculó el índice de selectividad (RBA para los receptores de progesterona/RBA para los receptores de andrógenos) de cada agente.

Método

En células de cultivos derivados de la línea tumoral MCF-7 de cáncer de mama, se investigó la RBA de las sustancias de interés, tanto a nivel citosólico como de las células intactas.

Los investigadores calcularon la RBA media, con un intervalo de confianza del 95%, según el método descrito por la United States Pharmacopeia. Para obtener los índices de selectividad se consideraron los valores promedio de afinidad por los receptores de progestágenos y andrógenos, y para valorar los intervalos de confianza (IC) se utilizó la varianza de ambos parámetros. Se consideró significativa la diferencia entre 2 compuestos cuando no hubiera superposición en los IC.

Resultados

Al evaluar la RBA de los 4 agentes hormonales por el receptor de progesterona, según la marcación con Org 2058 y Org 3236, se observó que la norestisterona se une con afinidad significativamente menor que los otros compuestos, tanto a los receptores citosólicos como a los de las células completas. El levonorgestrel también mostró RBA inferior a la del gestodeno y del 3-cetodesogestrel, sin ninguna diferencia notable entre estos 2 últimos, con excepción de mayor afinidad del gestodeno por los receptores de las células intactas cuando se empleó Org 3236 como ligando. En conjunto, la RBA de todas las hormonas por los receptores de progesterona fue mayor en las células intactas que en el citosol, pero las diferencias fueron significativas en casos puntuales. Para el gestodeno, el IC se torna más estrecho cuando se considera el resultado con Org 3236 como ligando.

En relación con los receptores para andrógenos, el levonorgestrel mostró la afinidad más elevada a nivel del citosol y en las células intactas, seguido del gestodeno, el 3-cetodesogestrel y la norestisterona. En general, los valores de RBA fueron mayores en las pruebas con células intactas que en el citosol celular, pero sólo mostraron significación estadística en el caso del gestodeno.

El índice de selectividad, calculado como el cociente entre la afinidad promedio de cada compuesto por los receptores de progesterona y de andrógenos, del 3-cetodesogestrel y del gestodeno fueron los más elevados y difirieron notablemente de aquel de las demás moléculas. Se observó diferencia significativa entre la noretisterona y el levonorgestrel cuando se empleó el Org 3236 como ligando para los receptores de progesterona. El IC se tornó mucho más estrecho que al usar Org 2058, sobre todo con los progestágenos más potentes.

Discusión y conclusión

De acuerdo con sus autores, el presente estudio fue el primero en comparar la afinidad relativa entre 2 progestágenos tradicionales (noretisterona y levonorgestrel) y 2 agentes más nuevos (3-cetodesogestrel y gestodeno) por los receptores de progesterona y de andrógenos. Por consiguiente, sus hallazgos son mucho más confiables que la comparación de los resultados de investigaciones individuales, aun cuando se emplea una misma sustancia como parámetro de referencia.

Otra ventaja de este trabajo fue la utilización de ligandos potentes, como el Org 3236 y el Org 2058, para la determinación de la afinidad relativa por los receptores de progesterona. Este aspecto es importante cuando se investigan agentes con gran actividad, como lo demuestran los valores del IC de la RBA del gestodeno.

En el presente trabajo se realizaron determinaciones tanto en células MCF-7 intactas como en el citosol. Dado que los segundos corresponderían en realidad a receptores nucleares, se consideraron más relevantes los resultados de las pruebas en células completas.

La elección de la línea celular mencionada se debió a su origen humano y a que tienen receptores para progesterona y andrógenos. La unión de los compuestos progestágenos con los receptores correspondientes es responsable de la inhibición de la ovulación (acción deseada), mientras que el enlace con los receptores para andrógenos se relaciona con sus efectos indeseables, como la alteración de los niveles plasmáticos de lípidos. Como todos los agentes considerados en este estudio son derivados de la 19-nortestosterona, tienen actividad androgénica intrínseca.

La RBA de las 4 hormonas investigadas por los receptores de progestágenos, cuando se empleó Org 3236 como ligando para los receptores de células intactas, mostró el siguiente orden creciente: noretisterona, levonorgestrel, 3-cetodesogestrel y gestodeno. El agregado de un grupo metilo en C18 en la molécula de noretisterona (como en el caso del levonorgestrel), su combinación con un grupo metileno en C11 (tal el caso del 3-cetodesogestrel) y con un doble enlace en la posición 15 (gestodeno), se traducen en afinidad creciente.

Los resultados referentes a la afinidad por los receptores para andrógenos, también en las células intactas, mostraron el siguiente orden creciente: noretisterona, 3-cetodesogestrel, levonorgestrel y gestodeno. Cuando el grupo metilo en C18 se combina con otro metileno en C11 (3-cetodesogestrel), la afinidad por los receptores mencionados disminuye, pero no se modifica al agregar el doble enlace en la posición 15.

El índice de selectividad por los receptores de progesterona en relación con el de los andrógenos resultó mayor para el 3-cetodesogestrel (a pesar de tener menor RBA para los primeros que el gestodeno), seguido del gestodeno; es decir, los compuestos hormonales más nuevos mostraron mayor selectividad, hecho que indicaría capacidad de unión más elevada con los receptores de progesterona o más débil con aquellos de los andrógenos.

Aunque los estudios de fijación a los receptores tienen limitaciones al no evaluar parámetros farmacocinéticos ni farmacodinámicos, sus resultados revelan propiedades intrínsecas importantes para explicar los efectos hormonales. Este hecho cobra valor cuando se comparan formulaciones y regímenes similares de anovulatorios.

Según los resultados del presente trabajo, los progestágenos más nuevos, como el gestodeno, son más selectivos que los anteriores y los anticonceptivos orales que los contienen inducen menos efectos adversos de tipo androgénico.

 

Especialidad: Bibliografía - Ginecología