Metaanálisis sobre Metformina y Anticonceptivos Orales en Mujeres con Síndrome del Ovarios Poliquísticos

• AUTOR : Costello MF, Shrestha B, Sjoblom P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Metformin Versus Oral Contraceptive Pill in Polycystic Ovary Syndrome: A Cochrane Review
• CITA : Human Reproduction 22(5):1200-1209, May 2007
• MICRO : Las pruebas obtenidas hasta la fecha no muestran con claridad la opción terapéutica de preferencia en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos.

Introducción

El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) -que se caracteriza por anovulación crónica e hiperandrogenismo- afecta al 5-10% de las mujeres en edad fértil. Probablemente es la endocrinopatía más relevante en las mujeres y desde el punto de vista clínico y bioquímico es un trastorno heterogéneo, con síntomas que incluyen alteraciones del ciclo menstrual (oligorrea o amenorrea), infertilidad, hirsutismo o acné. Además, las mujeres con SOP parecen tener mayor riesgo de cáncer de endometrio por anovulación crónica, con la consecuente exposición del endometrio a estrógenos, sin oposición de progesterona. El síndrome se asocia también con trastornos metabólicos, como diabetes tipo 2 (DBT2) y, posiblemente, con enfermedad cardiovascular (ECV).

Si bien la etiología primaria del síndrome se desconoce, la resistencia a la insulina con hiperinsulinemia compensadora es una característica prominente y parece desempeñar un papel fisiopatológico en el hiperandrogenismo, tanto en mujeres delgadas como obesas con SOP. La hiperinsulinemia estimula la secreción de andrógenos ováricos y suprarrenales en forma directa e inhibe la síntesis hepática de la globulina ligadora de hormonas sexuales, con aumento de andrógenos libres biológicamente activos. El exceso de la síntesis local de andrógenos ováricos provoca atresia folicular prematura y anovulación, junto con hirsutismo y acné.

La terapia médica tradicional a largo plazo para el SOP han sido los anticonceptivos orales (AO), para conferir protección endometrial, regularizar la menstruación y mejorar el hirsutismo y el acné al reducir la síntesis ovárica de andrógenos. Algunos datos controversiales recientes indican que los AO podrían reducir la insulinosensibilidad (SI) y la tolerancia a la glucosa en mujeres con SOP. Sin embargo, no hay pruebas de que modifiquen el riesgo de DBT2 o de ECV en forma negativa o positiva.

Una opción terapéutica propuesta incluye los fármacos insulinosensibilizadores. Entre ellos, la metformina (MET) ha sido el más estudiado y tiene el perfil de seguridad más alentador. La MET aumenta la SI hepática (inhibe la síntesis de glucosa) y periférica (aumenta la captación de glucosa).

Dos revisiones sistemáticas recientes han mostrado que la MET es superior al placebo en la regularización de los ciclos menstruales. Una tercera revisión sistemática y metaanálisis mostró que la MET -en comparación con el placebo- redujo la presión arterial, la insulinemia en ayunas (IA) y los andrógenos séricos.

Los autores realizaron una revisión sistemática para comparar la eficacia y la seguridad de la MET frente a los AO en el tratamiento de las mujeres con SOP.

Métodos

El diagnóstico de SOP provino de pruebas clínicas, bioquímicas (hiperandrogenemia) o ecográficas (ovarios poliquísticos).

Los criterios principales de valoración fueron los parámetros clínicos de hirsutismo, acné, DBT2, evento CV (ictus o infarto de miocardio) y cáncer de endometrio. Los criterios de valoración secundarios comprendieron características de los ciclos menstruales, testosterona total sérica, IA, glucemia en ayunas (GA), colesterol total y triglicéridos y efectos adversos graves que requirieron la interrupción del tratamiento.

Los investigadores realizaron una búsqueda en bases electrónicas de todos los estudios aleatorizados y controlados que compararon MET con AO e identificaron 4 que efectuaron esa comparación: 1 del año 2000, 2 de 2003 y 1 de 2005.

La DBT2 fue un criterio de exclusión en los 4 estudios. La duración de los estudios fue de 4 a 12 meses y la tasa de abandono fue de 15% a 44%. La dosis de MET fue de 500 mg 3 veces por día en uno de los estudios y de 500 mg 2 veces por día en los 3 primeros meses hasta 1 000 mg 2 veces por día durante los próximos 3 meses en 3 estudios. El tipo de AO fue etinilestradiol 35 µg en combinación con acetato de ciproterona 2 mg en los 4 estudios. En ninguno de ellos se realizaron modificaciones del estilo de vida de las participantes respecto de la dieta y el ejercicio.

Los estudios incluidos aleatorizaron un total de 156 mujeres (104 mujeres, debido a exclusión de las participantes que fueron incluidas en más de un estudio [las pacientes en uno de los estudios incluyeron las pacientes combinadas de 2 de los demás estudios]). El 50% de los estudios aleatorizaron < 50 participantes.

Resultados

Criterios principales de valoración

Hirsutismo. Tres estudios comparativos entre MET y AO con un total de 69 participantes evaluadas (104 participantes aleatorizadas) informaron sobre la presencia de hirsutismo mediante el puntaje de Ferriman-Gallway o una escala visual analógica (EVA) de 0 a 10. El metaanálisis demostró ausencia de diferencia en el efecto sobre el hirsutismo entre MET y AO.

Acné. Sólo un estudio comparó MET y AO en 34 participantes (52 pacientes aleatorizadas) con acné mediante una EVA de 0 a 10. Este estudio no mostró diferencia significativa en los puntajes de acné entre ambos.

DBT2. Un estudio comparativo entre MET y AO en que se analizaron 18 participantes (32 aleatorizadas) informó diagnóstico de DBT2. No se observaron diferencias significativas en la aparición de DBT2 entre los grupos tratados con MET o con AO.

Enfermedad cardiovascular. No hubo estudios que compararan MET y AO respecto del criterio de valoración de ECV (ictus o infarto de miocardio).

Cáncer de endometrio. No hubo estudios que compararan MET y AO sobre el criterio de valoración del cáncer de endometrio.

Criterios secundarios de valoración

Mejoría del patrón menstrual. Dos estudios compararon MET y AO en 35 participantes (52 participantes aleatorizadas) respecto de la mejoría en el patrón menstrual. Dieciocho de 21 participantes tratadas con MET y 20 de 24 participantes que recibieron AO no presentaron oligomenorrea ni amenorrea de base. Ambos estudios informaron patrones menstruales en términos de días entre las menstruaciones y la MET resultó significativamente menos eficaz para mejorar el patrón menstrual que los AO.

Hormonal (testosterona sérica). En 3 estudios se comparó MET con AO en 69 participantes (104 participantes aleatorizadas) respecto de los niveles séricos de testosterona total. El metaanálisis mostró un nivel sérico de testosterona total significativamente mayor con MET que con AO.

Metabólico

IA. En 3 estudios se comparó MET frente a AO con un total de 69 participantes analizadas (104 participantes aleatorizadas) respecto de los niveles de IA. El metaanálisis mostró niveles de IA significativamente menores a favor de la MET. Estos niveles no se modificaron con el tratamiento con AO en ninguno de los 3 estudios individuales.

Colesterol total. Dos de los estudios que compararon MET con AO en 69 participantes (104 participantes aleatorizadas) informaron sobre los niveles en ayunas de colesterol total. El metaanálisis no mostró diferencias significativas en esos niveles.

Triglicéridos. Dos estudios compararon MET y AO con un total de 69 participantes analizadas (104 participantes aleatorizadas) respecto de los niveles de triglicéridos en ayunas. La MET se asoció con niveles de triglicéridos significativamente menores que los AO.

Efectos adversos graves

Tres estudios compararon MET y AO con un total de 104 participantes aleatorizadas e informaron respecto de eventos adversos graves que requirieron la interrupción de la medicación. La MET se asoció con una mayor incidencia sustancial de efectos adversos gastrointestinales graves (náuseas, diarrea) y una significativa menor incidencia de otros efectos adversos graves (aumento de peso, presión arterial elevada, depresión, dolor torácico y cefalea) en comparación con los AO. Sin embargo, en general no se observó diferencia significativa entre ambos respecto de los efectos adversos graves. Se advirtió una heterogeneidad significativa en el metaanálisis general de efectos adversos graves debido a diferentes perfiles de efectos colaterales de la MET y los AO.

Discusión

La presente revisión halló que el tratamiento hasta 12 meses con AO en comparación con MET en pacientes con SOP se asoció con mejoría del patrón menstrual y de los niveles séricos de testosterona con AO y reducción de la IA y del nivel de triglicéridos con MET.

Los datos respecto de eventos clínicos importantes, como aparición de DBT2, ECV o cáncer de endometrio, fueron escasos. No se obtuvieron pruebas de diferencia en el efecto entre MET y AO sobre el hirsutismo, el acné o los niveles de GA o de colesterol total.

Los AO resultaron superiores a la MET sobre la mejoría del patrón menstrual, que se observó en todas las pacientes tratadas con AO y en 62.5% de las que recibieron MET. Una revisión sistemática reciente mostró recuperación de las menstruaciones regulares en 60% de las mujeres con SOP con oligomenorrea/amenorrea tratadas con MET. No obstante, ningún estudio evaluó si este efecto más favorable de los AO conduce a reducción a largo plazo del riesgo de cáncer de endometrio en comparación con la MET.

Respecto del hirsutismo, los datos fueron conflictivos, por lo que no se obtuvieron suficientes pruebas del beneficio relativo de la MET o los AO.

El metaanálisis mostró niveles de IA significativamente menores con MET (3.5 mUI l-1) en comparación con AO. Los 3 estudios demostraron reducción de los niveles de IA con MET y ausencia de modificación con AO. No hubo pruebas de la diferencia del efecto entre MET y AO sobre los niveles de GA.

El metaanálisis no demostró pruebas de diferencia en el efecto entre MET y AO sobre el colesterol total. Estos niveles no se modificaron en ninguno de los 2 estudios. Sin embargo, se observó un nivel de triglicéridos significativamente menor con la MET (0.5 mmol/l).

En general, el metaanálisis no mostró pruebas de diferencia en efectos adversos graves entre ambos tratamientos. No obstante, la MET se asoció con significativamente mayor incidencia de efectos colaterales gastrointestinales graves, y los AO, con otros eventos como aumento de peso, hipertensión, depresión, dolor de pecho y cefalea.

Conclusiones

De los estudios incluidos en la presente revisión existen pruebas limitadas para apoyar que los AO son más eficaces que la MET para mejorar el patrón menstrual y reducir los niveles de testosterona total. Las pruebas limitadas obtenidas hasta la fecha no muestran riesgo metabólico adverso con el uso de AO en comparación con MET.

Los autores concluyen que se requieren estudios aleatorizados, controlados y bien diseñados que comparen en forma directa la eficacia y la seguridad de la MET y los AO para establecer la opción terapéutica de preferencia en las mujeres con SOP.

 

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología