Informan Múltiples Beneficios en Esquemas de Terapia de Reemplazo Hormonal con el Uso de Drospirenona

• AUTOR : Palacios S, Foidart JM, Genazzani AR
• TITULO ORIGINAL : Advances in Hormone Replacement Therapy with Drospirenone, a Unique Progestogen with Aldosterone Receptor Antagonism
• CITA : Maturitas 55(4):297-307, Nov 2006
• MICRO : Las características particulares de la drospirenona, que antagoniza los efectos de la aldosterona, producen efectos favorables sobre el peso corporal y la presión arterial, por lo que, asociada con estradiol, es una buena alternativa en terapia de reemplazo hormonal.

Introducción

Los estrógenos, tanto solos como asociados con progestágenos en la terapia de reemplazo hormonal (TRH), han sido utilizados durante décadas para el alivio de los síntomas menopáusicos, presentes en hasta el 80% de las mujeres posmenopáusicas (MPM), y como prevención de la osteoporosis. La prevalencia de hipertensión arterial y el riesgo de enfermedades cardiovasculares aumentan en este período; sin embargo, la presión es un factor modificable, cuya disminución reduce el riesgo de accidente cerebrovascular y cardiopatía coronaria. Aunque la TRH convencional no parece afectar la presión arterial (PA), la retención de sodio y agua inducida por los estrógenos, mediada por el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), puede incrementar sus valores en pacientes susceptibles.

Existe la percepción de que la TRH provoca aumento de peso, aunque las Post-Menopausal Estrogen/Progestin Interventions han informado que la distribución de grasa corporal en las MPM podría modificarse favorablemente con este tratamiento, con disminución de adiposidad central; sin embargo, los informes no son concluyentes. Según surge de un estudio noruego y de otros trabajos, la percepción del aumento de peso como efecto colateral de la TRH es tal, que suele mencionarlo entre las causas para no utilizarla hasta el 56.3% de las pacientes. Los progestágenos sintéticos habitualmente disponibles se diferencian de la progesterona endógena por no presentar actividad antialdosterona, por lo cual el uso de TRH puede provocar retención de sodio y edemas, que contribuyen a la percepción general sobre el aumento de peso por esta causa.

La drospirenona (DRSP) es un compuesto nuevo, antagonista de los receptores de aldosterona, que se distingue por un perfil farmacológico semejante al de la progesterona endógena. En la presente revisión, los autores discuten las funciones del SRAA y los efectos particulares de los estrógenos y progestágenos sobre la PA y el peso corporal, al tiempo que evalúan las ventajas potenciales de la formulación con 1 mg de 17β-estradiol (E2)/2 mg de DRSP.

Influencia de los estrógenos y la progesterona sobre el SRAA

Si la PA disminuye en forma sostenida, el riñón libera renina que transforma la angiotensina en angiotensina I, que luego se convierte en la forma activa, la angiotensina II, por medio de su enzima convertidora. Luego, la angiotensina II estimula la secreción de aldosterona, cuya acción sobre el riñón produce retención de sodio y agua, con eliminación de potasio; además, las propiedades vasoconstrictoras de la angiotensina II provocan incrementos bruscos de la PA. Así, el SRAA cumple con sus funciones principales: la regulación de la PA y la prevención de la pérdida excesiva de sodio y agua.

Tanto los estrógenos como la progesterona actúan sobre el SRAA, dado que los estrógenos administrados por vía oral estimulan la síntesis de angiotensinógeno que, por medio del SRAA, conduce al aumento de aldosterona, la retención de sodio y agua y el incremento de la eliminación de potasio. En el ciclo menstrual natural, este mecanismo es contrarrestado por la progesterona, que compite con la aldosterona por el receptor de mineralocorticoides.

DRSP: un progestágeno sintético con beneficios adicionales

Las preparaciones para TRH contienen un progestágeno para contrarrestar los efectos endometriales proliferativos de los estrógenos pero, en general, se trata de un derivado sintético, habitualmente de la 19-nortestosterona (como el acetato de noretisterona o NETA) o 17α-hidroxiprogesterona (como el acetato de medroxiprogesterona o AMP).

El perfil farmacológico de la progesterona endógena no ha podido ser imitado por los progestágenos convencionales, por lo que ninguno puede contrarrestar la retención de sodio y agua inducida por los estrógenos. Así, existe una evidente necesidad clínica insatisfecha de contar con un compuesto nuevo, capaz de mimetizar las acciones de la progesterona endógena, con buena tolerancia.

La DRSP (6β, 7β, 15β, 16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregna-4-ene-21,17-carbolactona) es un progestαgeno derivado de la 17α-espironolactona, cuyo perfil de uniσn a receptores y de actividad biolσgica se relacionan estrechamente con los de la progesterona endógena. Se ha demostrado que tanto la progesterona como la DRSP ejercen marcada actividad antimineralocorticoide, pero la potencia informada para la DRSP supera en 5 a 10 veces la de la progesterona, y en un tercio al acetato de ciproterona. Asimismo, tanto la DRSP como la progesterona carecen de acciones estrogénicas, androgénicas o glucocorticoideas.

La administración de DRSP en ratas hipertensas se asoció con descenso o estabilización en las cifras de PA sistólica (PAS) y diastólica (PAD), mientras que con los progestágenos convencionales todos los valores aumentaron. La actividad antagonista de los receptores de aldosterona hace que la DRSP pueda actuar favorablemente sobre la PA y el peso corporal, además de oponerse a los efectos estrogénicos sobre el endometrio. La asociación de E2/DRSP se ha desarrollado para ser utilizada en la TRH, pero también existe una formulación de DRSP con etinilestradiol (EE) para uso anticonceptivo.

Efectos de la DRSP sobre la PA

La hipertensión es un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular y, de acuerdo con las normas más recientes, el estadio I se establece cuando la PAS es de 140-159 mm Hg o la PAD corresponde a 90-99 mm Hg, mientras que el estadio II es definido con valores de PAS ≥ 160 mm Hg o de PAD ≥ 100 mm Hg. Además, los informes del estudio longitudinal a 30 años, Framingham Heart Study, demostraron que la PAS se incrementa con la edad en forma lineal.

En la menopausia, diversos estudios han demostrado mayor incidencia de hipertensión al comparar MPM con pacientes premenopáusicas, pero la revisión sobre 15 estudios de Mueck y Seeger no demostró correlaciones significativas entre menopausia y cifras de PA. Las investigaciones realizadas indicaron que el riesgo de hipertensión durante la TRH fue bajo, aunque el seguimiento durante 5 a 6 años de 226 usuarias mostró leves incrementos de la PAS (8.9 mm Hg versus 1.6 mm Hg; p = 0.01), sin poder excluir que el aumento observado se deba al envejecimiento.

La asociación E2/DRSP en MPM ha demostrado un efecto reductor significativo de la PA, que coincide con la actividad antialdosterona de la DRSP. En el trabajo efectuado por Preston y colaboradores en 24 MPM hipertensas, tratadas con enalapril, las participantes fueron asignadas al azar para recibir 1 dosis diaria de E2 1 mg/DRSP 3 mg o placebo con enalapril, durante 14 días, con evaluación ambulatoria de 24 horas de la PA. Los promedios de PA durante ese período disminuyeron en forma significativa, en 9 mm Hg (± 1.4) la PAS y 5 mm Hg (± 1.2) la PAD (para ambas: p < 0.05) en el grupo tratado con E2/DRSP, lo que demuestra los beneficios adicionales de agregar esta combinación a otros tratamientos antihipertensivos.

En el ensayo de Preston y colaboradores, 230 MPM hipertensas tratadas fueron asignadas en forma aleatoria para recibir, durante 28 días, E2 1 mg/DRSP 3 mg o placebo. Los resultados mostraron que el promedio de descenso en la PAS fue superior para E2/DRSP (-9.62 ± 1.30 y -2.78 ± 1.02 mm Hg, respectivamente; p < 0.001), con valores para la PAD de -5.74 mm Hg (± 0.72) y -2.94 mm Hg (± 0.65), en igual orden (p < 0.01), y una tendencia semejante en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

White y colaboradores compararon E2 1 mg/DRSP 3 mg con placebo, en MPM con hipertensión estadio 1 sin tratamiento, con descensos en los controles clínicos y de 24 horas de la PA, luego de 12 semanas de tratamiento, lo que confirmó las ventajas de esta formulación, tanto en pacientes hipertensas sin tratamiento como en aquellas tratadas. Los descensos observados con placebo coincidieron con hallazgos previos, dado que el efecto placebo es común en los estudios sobre hipertensión.

La evaluación comparativa de la monoterapia con 1 mg de E2 y de 4 formulaciones con E2 1 mg/DRSP (en dosis de 0.5 mg, 1 mg, 2 mg o 3 mg) confirmó la efectividad preventiva de esta combinación contra la hiperplasia de endometrio; asimismo, el análisis post hoc de 102 pacientes hipertensas mostró el descenso significativo en el promedio de PAS (-9.0 mm Hg; p = 0.011; n = 15), no observado con E2 solo. Además, con E2/DRSP se demostraron beneficios adicionales sobre el colesterol total y el asociado a las lipoproteínas de baja densidad.

Los trabajos coinciden en demostrar que la combinación de E2/DRSP disminuye la PA; asimismo, los antagonistas del receptor de la aldosterona pueden aumentar las concentraciones séricas de potasio, pero no se ha comprobado que la asociación E2/DRSP se asocie con hiperkalemia (potasio ≥ 5.5 mEq/L), ni siquiera en pacientes susceptibles o bajo otros tratamientos.

Los descensos encontrados en las cifras de PA con la asociación de 1 mg de E2/2 mg o 3 mg de DRSP fueron leves pero suficientes para lograr mejoras en los resultados cardiovasculares, observables con descensos de sólo 2-3 mm Hg en la PAS. Sin embargo, los datos disponibles no permiten afirmar que la asociación E2 1 mg/DRSP 2 mg pueda reducir el riesgo de accidente cerebrovascular o cardiopatía coronaria.

Efectos de la DRSP en el peso corporal

Las acciones antagonistas de la aldosterona brindan a la DRSP un perfil clínico potencialmente beneficioso sobre el peso corporal, observado en ensayos clínicos sobre su uso anticonceptivo. La comparación entre EE 30 µg/DRSP 3 mg y EE 30 µg/desogestrel 150 µg demostró que con DRSP se mantuvieron promedios de peso corporal significativamente menores, durante 13 o 26 ciclos de tratamiento. Para su uso en TRH, los hallazgos fueron similares, dado que 1 mg diario de E2 se asoció con tendencia al incremento de peso desde el primer ciclo, mientras que con E2/DRSP se verificaron descensos pequeños y, en el ciclo 13, la diferencia promedio entre ambos grupos fue de 0.9 kg (p < 0.001). El promedio de descenso fue de 1.2 kg desde los valores de base para las mujeres tratadas con E2/DRSP (p < 0.001).

Conclusiones

A diferencia de los progestágenos adicionales, el perfil farmacodinámico de la DRSP es semejante al de la progesterona endógena, por lo que la asociación de 1 mg de E2 con 2 mg de DRSP es una alternativa de TRH efectiva y bien tolerada, con acciones beneficiosas sobre el peso corporal y la PA, debido a la actividad antialdosterona de la DRSP. Estas características favorecen el cumplimiento de la TRH, fundamental para aliviar los síntomas y, en especial, para prevenir la osteoporosis de manera adecuada. El efecto favorable sobre la PA puede ofrecer beneficios agregados para la salud, con reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular, aunque este aspecto requiere de mayor evaluación en ensayos clínicos. Los autores concluyen que la asociación de DRSP con E2 es una buena alternativa terapéutica, con beneficios adicionales que superan los de otras formulaciones para TRH, gracias a las novedosas propiedades del progestágeno.

 

Especialidad: Bibliografía - Ginecología