Los Efectos no Genómicos de los Estrógenos Ofrecen Posibilidades Terapéuticas Interesantes

• AUTOR : Wehling M, Schultz A, Lösel R
• TITULO ORIGINAL : Nongenomic Actions of Estrogens: Exciting Opportunities for Pharmacology
• CITA : Maturitas 54(4):321-326, Jul 2006
• MICRO : Las acciones no genómicas de los estrógenos, cuya aparición es más rápida que las clásicas, permiten abrir nuevas líneas de investigación farmacológica para obtener agentes con efectos estrogénicos selectivos.

Introducción

Recientemente se ha demostrado que los estrógenos, al igual que otros compuestos esteroides, pueden desencadenar respuestas rápidas en varios sistemas celulares, con posibles consecuencias fisiológicas. Como el tiempo de aparición es corto, en comparación con los períodos de al menos varias horas que insume una respuesta clásica a los esteroides, estos fenómenos rápidos han sido denominados efectos no genómicos (ENG) o extranucleares, dado que no necesitan de los procesos de translación y transcripción.

La identificación de los ENG en cultivos celulares resulta relativamente sencilla, ya que las respuestas persisten aun al realizar preincubación con inhibidores de los procesos de translación y transcripción; asimismo, la presencia de respuestas inducidas por los esteroides en células sin núcleo funcionante sería una evidencia directa de ENG.

Aunque se conocen desde hace más de 60 años, los ENG se han estudiado en forma detallada recién en los años 80. En la presente publicación, los autores expusieron los conocimientos acerca de estas particulares acciones de los estrógenos y comentaron las posibilidades farmacológicas y terapéuticas que ofrecen.

Fisiología y farmacología

Los ENG de los estrógenos han sido intensamente investigados y parecen estar involucrados en una gran cantidad de efectos fisiológicos que incluyen prácticamente todo el organismo; en especial, han sido objeto de interés los ENG a nivel cardiovascular, dado que se relacionarían con la baja incidencia de alteraciones cardiovasculares en la premenopausia, en comparación con la observada en hombres y mujeres en posmenopausia. El tono vascular muestra diferencias de género que han sido atribuidas a los efectos combinados de estrógenos, progesterona y testosterona a nivel endotelial, por modulación de los mecanismos de contracción y relajación vascular; así, se ha demostrado que el etinilestradiol, un estrógeno sintético, ejerce acciones de regulación del flujo coronario en lapsos de 15 minutos cuando se utiliza en mujeres posmenopáusicas. Algunos fitoestrógenos como el genisteín favorecen in vivo la vasodilatación dependiente de óxido nítrico, y este efecto se observa en ambos sexos pero con diferencias de género; asimismo, la vasodilatación inducida por estrógenos parece estar determinada en forma predominante por la activación rápida de la sintetasa de óxido nítrico endotelial (SONe), una enzima del endotelio que muestra respuesta a los 5 minutos de la exposición a concentraciones de estradiol del orden de picomoles. Aparentemente, los mecanismos involucrados en esta respuesta los dispara el estradiol, que activa numerosas rutas de señalización celular incluidas en procesos de fosforilación y activación enzimática.

Se ha descrito otra característica frecuente de los ENG, que liga la actividad de los esteroides a su acción sobre componentes de membrana con función de transporte o carriers, como proteínas u otros polímeros; asimismo, los ENG de los estrógenos iniciados en la membrana celular podrían actuar en forma sinérgica con las acciones genómicas, de aparición más tardía. Además, los ENG pueden apreciarse bien en células de cáncer de mama, que suelen responder activamente a los estrógenos; así, los efectos rápidos inhiben la apoptosis a través de la activación de rutas enzimáticas, al tiempo que promueven la liberación de factores de crecimiento celular. En consecuencia, es posible que un tratamiento que combine antagonistas de las acciones genómicas del receptor a estrógenos con inhibidores de los factores de crecimiento mejore los resultados de la terapia del cáncer de mama sensible a los estrógenos.

Por otro lado, los ENG no se presentan con todos los estrógenos y fitoestrógenos, dado que los perfiles farmacológicos para estas acciones difieren de los observados para las respuestas genómicas clásicas. Así, el raloxifeno -que actúa como un antagonista para los efectos genómicos- es un agonista para ENG como la activación de la SONe, mientras que se han observado respuestas semejantes para otros agentes con actividad sobre los receptores a estrógenos. Los autores sugieren que resultaría interesante disociar las acciones genómicas de los ENG en moléculas diferentes para cada caso; de hecho, se trabaja en esta línea de investigación con el objetivo de seleccionar las diferentes respuestas entre los ENG.

Receptores y su funcionamiento

En la investigación de los ENG resulta interesante saber cuál es el receptor que interviene en las respuestas rápidas, dado que con frecuencia se caracterizan por la facilitación que les brinda la conjugación de la hormona esteroide con un transportador macromolecular, incapaz de atravesar la membrana. Se han realizado numerosos estudios para probar la existencia de receptores de estrógenos (RE) nucleares con localización en el citosol, que pudieran asociarse con la aparición de los ENG; así, algunos resultados señalan que, luego de la activación del REα, se produce un incremento drαstico en la producciσn de óxido nítrico a nivel endotelial por aumento de actividad de la SONe. Otros datos experimentales sugieren que tanto el REα como el REβ se relacionarνan con la activaciσn del sistema enzimático SONe, así como de otras rutas enzimáticas, pero los efectos desencadenados dependerían de cada tejido particular, con activación de diferentes cascadas de señalización en los distintos tejidos. Algunas observaciones in vivo indican que, en ciertos casos, es necesaria la intervención de ambos subtipos de RE, α y β, para que se presenten los ENG de los estrσgenos.

El descubrimiento de una proteína denominada modulador de la actividad no genómica de los estrógenos ha permitido avanzar en la comprensión de los procesos consecutivos a la activación del RE, dado que esta proteína actuaría como soporte para la interacción génica entre el receptor y los dominios SH2 y SH3 del sistema coactivador del RE (src). Sin embargo, numerosos hallazgos experimentales sugieren que existiría un RE diferente del clásico receptor nuclear, ya que los ENG se observan aun en tejidos que carecen de RE intracelulares; así, se ha postulado la existencia de un RE-X, diferente de los ya conocidos, y de una proteína de membrana denominada G, acoplada al receptor. Aunque han sido ampliamente estudiados, la información acerca de estos receptores aún es discutible, pero se asocian con el inicio de diferentes cascadas de señalización y son estimuladas por antagonistas del RE como el tamoxifeno y los compuestos ICI 182 y 780. También se ha propuesto que los RE no clásicos podrían ser proteínas que cumplen otras funciones pero que, además, responden a los esteroides, como los receptores adrenérgicos α.

Los hallazgos más recientes indican que la unión de un mismo agente al RE desencadena diferentes reacciones; asimismo, mientras que numerosos ENG probablemente están mediados por receptores distintos de los clásicos RE, los mecanismos de relajación vascular parecen estar ligados al RE nuclear clásico. Estas diferentes modalidades de respuesta ante un mismo proceso de acoplamiento entre ligando y receptor obligan a considerar posibles variantes en el proceso de unión al receptor. En estudios realizados con vitamina D se ha comprobado que las variantes moleculares con analogía estructural al ligando natural pueden desencadenar respuestas genómicas y ENG rápidos en forma selectiva. Basados en estos hallazgos, se han desarrollado modelos para estudiar el receptor de vitamina D y el RE, y los resultados señalan que podría existir una segunda modalidad de acople del ligando al sitio o «bolsillo» de unión. El receptor unido al ligando podría adoptar conformaciones especiales, más favorables para originar respuestas no genómicas rápidas o una orientación estructural favorecedora de los procesos que involucren transcripción de ADN. Estas 2 formas de unión parecen ser mutuamente excluyentes, dado que el «bolsillo» de unión es capaz de recibir una sola molécula de ligando; de esta manera, es posible que los compuestos con semejanza estructural con el estradiol se unan al «bolsillo» del RE y desencadenen en forma preferencial una cascada determinada de señalización celular. Asimismo, con este modelo se puede explicar la acción de los agentes antagonistas para los efectos genómicos, pero con capacidad de inducir ENG a través de modificaciones de conformación semejantes a las provocadas por el estradiol.

Perspectivas

Sobre la base de la respuesta estrogénica clásica, traducida por cambios en la expresión génica, ha sido estudiada y sintetizada una gran cantidad de compuestos con acción estrogénica; sin embargo, existen pocos compuestos que actúan como ligandos del RE y que son capaces de desencadenar ENG de aparición rápida, con respuesta lenta de tipo genómico escasa o ausente. Los autores consideran que esta es una buena oportunidad para la investigación farmacológica, con el objeto de encontrar agentes cuyos efectos sean principalmente rápidos, no genómicos y que, preferiblemente, estén desprovistos de efectos genómicos, dado que por ejemplo podrían utilizarse para modular en forma selectiva la función vascular. Actualmente se cuestiona la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos no selectivos a causa de los riesgos asociados, por lo que un compuesto estrogénico con efectos selectivos no genómicos permitiría ofrecer una alternativa segura en estos casos; asimismo, estos agentes podrían utilizarse en hombres para cardioprotección. No obstante, en opinión de los autores es necesario evaluar críticamente la posible contribución de los acciones no genómicas de los estrógenos para su uso terapéutico en seres humanos, además de considerar cuidadosamente los riesgos y beneficios.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología