Evalúan la Calidad de los Casos Clínicos Publicados sobre Efectos Adversos Asociados con Medicamentos

• AUTOR : Impicciatore P, Mucci M
• TITULO ORIGINAL : Completeness of Published Case Reports on Suspected Adverse Drug Reactions: Evaluation of 100 Reports from a Company Safety Database
• CITA : Drug Safety 33(9):765-773, 2010
• MICRO : La publicación de casos clínicos de efectos adversos asociados con medicamentos facilita la identificación de reacciones nuevas e infrecuentes.

Introducción

La mayor parte de los informes relacionados con la seguridad posterior a la comercialización de un fármaco se elevan en forma directa a los fabricantes o los organismos locales de control. En ocasiones, estos registros se publican en revistas biomédicas, en especial cuando se sospecha una relación causal entre un producto y un efecto adverso. Estos informes pueden ser más confiables que los registros espontáneos, debido a la presencia de evaluación por pares, entre otros factores.

La publicación de estos informes de efectos adversos constituye un 30% de la bibliografía disponible sobre el tema. La descripción cuidadosa de los casos clínicos relevantes contribuye a la mayor comprensión de la seguridad de las reacciones adversas vinculadas con los medicamentos. Esta información resulta de gran importancia tanto para los fabricantes como para los profesionales, en términos de la evaluación de los riesgos y los beneficios.

Se ha propuesto la elaboración de normativas de calidad para la publicación de este tipo de casos clínicos, entre las que se destacan las recomendaciones de la International Society for Pharmacoepidemiology (ISPE) y la International Society of Pharmacovigilance (ISOP).

En el presente ensayo, los autores se propusieron la descripción y el análisis de 100 casos clínicos de efectos adversos relacionados con fármacos obtenidos de la base de datos de seguridad de una empresa farmacéutica, con el objetivo de evaluar la aplicación de esas normativas de publicación.

Métodos

Se consideraron los casos de reacciones adversas a fármacos informados en la base de datos elegida entre enero de 2005 y diciembre de 2008. Se aplicó una herramienta informática de selección aleatoria para la elección de 25 informes para cada año. En cada caso clínico se investigaron los parámetros propuestos en las normativas de la ISPE y la ISOP. Entre estas variables se destacan la edad y sexo del paciente, así como los antecedentes familiares y personales relevantes en relación con el efecto adverso descrito. Del mismo modo, se identificó información vinculada con la medicación, que incluyó el nombre genérico y el registrado, la dosis aproximada, la duración del tratamiento, la vía de administración, la formulación y la concentración plasmática. Por otra parte, se evaluó la magnitud de la reacción adversa, así como su asociación temporal con la administración del fármaco.

En función de las recomendaciones de la ISPE y la ISOP, se controló la forma en que los autores consideraron el vínculo causal, la evaluación de posibles causas alternativas, el uso de métodos objetivos para interpretar la causalidad y la revisión de casos similares publicados con anterioridad. Asimismo, sobre la base de las normativas PHARMA de 2003, se estudió la presencia de 39 variables dicotómicas en el contenido de los informes, con la inclusión de 28 parámetros del artículo, otros 5 relacionados con el título y 6 variables para el resumen. Con los parámetros contenidos en el cuerpo del artículo se elaboró una escala de calidad y se definió como aceptable un valor umbral para el percentilo 75, equivalente a 20 puntos. Para este análisis, se consideraron además datos de los autores, como su especialidad, el país de origen y la posibilidad de contacto.

Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas y se estableció el nivel de significación mediante el cálculo de los odds ratio (OR).

Resultados

La mayor parte de los informes identificados se generó en Europa (40%) y América del Norte (32%). Si bien los casos clínicos se redactaron en 28 países diferentes, se verificó que 29 informes procedieron de los EE.UU. Los artículos se publicaron en 81 revistas biomédicas distintas, aunque 71 de estos medios contribuyeron con un caso único. De estas 81 revistas, se reconoció que 14 se especializaban en farmacoepidemiología o farmacología clínica y aportaron 23 casos clínicos. La mayor parte de los informes (n = 63) correspondió a publicaciones científicas de referencia y en 57 casos incluyeron un resumen. La mayor parte de los casos clínicos tenían 2 autores o más. En el 75% de los artículos se dispuso de datos para contactar al autor principal.

Se reconocieron 76 efectos adversos diferentes en los casos clínicos publicados, de los cuales las reacciones dermatológicas o de los tejidos subcutáneos (n = 21) y neurológicas (n = 17) se asociaron con mayor prevalencia. Un total de 49 medicamentos se consideraron potenciales causantes de los efectos adversos. En el 40% de los casos, la asociación entre el producto y la reacción adversa no había sido descrita en la información suministrada por el fabricante.

Se destaca que todos los informes incluyeron los datos demográficos del paciente, mientras que los antecedentes relevantes personales y familiares se mencionaron en el 92% y 9% de los casos, en ese orden. Si bien el nombre de la droga fue citado en el 100% de las publicaciones, los datos del fabricante sólo se aclararon en el 11%. La duración de la terapia, la dosis indicada, la vía de administración y la formulación del fármaco sospechoso fueron declaradas en el 87%, 85%, 37% y 31% de los artículos, respectivamente. La relación temporal entre la aparición del efecto adverso y la indicación del medicamento formó parte del 95% de los informes, mientras que la evaluación de la potencial causalidad efectuada por los autores se mencionó en el 81% de estos contenidos. La revisión bibliográfica de casos previos similares alcanzó al 85% de las publicaciones y, aunque se presentó una discusión sobre el potencial mecanismo involucrado en la reacción adversa en el 70% de los informes, sólo en el 18% se utilizó información de estudios preclínicos previos para explicar estos procesos subyacentes. Se enfatiza en que sólo en el 20% de los informes se dispuso de una discusión objetiva del vínculo entre la droga y el efecto adverso.

Los investigadores agregan que ninguno de los artículos incluyó la totalidad de los 28 elementos esenciales recomendados por las normativas vigentes para la elaboración de la escala de validación de la calidad. Treinta y dos informes se asociaron con un valor de 20 o más puntos, definido como el umbral de calidad para este análisis, mientras que la mediana de la puntuación se estimó en 18 unidades y un total de 22 artículos reunieron menos de 15 puntos.

En un modelo de análisis bivariado, se reconoció que los casos clínicos publicados en las revistas biomédicas más destacadas se relacionaron con mayor índice de calidad (OR: 4.80). Asimismo, los artículos editados en esas publicaciones se caracterizaron por mayor probabilidad de evaluación de la causalidad por parte de los autores (OR: 3.84) y de disponibilidad de información de contacto con el autor principal (OR: 5.84). De la misma manera, se confirmó una correlación entre la presencia de una evaluación objetiva de la potencial causalidad y la publicación en una revista especializada en farmacoepidemiología o farmacología clínica (OR: 6.93), mientras que la elaboración por parte de varios investigadores con diferentes especialidades se relacionó con mayor puntuación de calidad (OR: 3.42).

Discusión

De acuerdo con los autores, el 13% de los artículos seleccionados no brindó información sobre la duración del tratamiento y un 15% de estos informes no incluyó datos sobre la dosis. Por otra parte, en un 30% de los casos no se mencionó el uso concomitante de otros fármacos. Según agregan, estos resultados no fueron inesperados, ya que en evaluaciones previas se había señalado que la información completa de las variables relacionadas con estos casos clínicos sólo se verifica en menos del 25% de las publicaciones.

En otro orden, se destaca el énfasis descrito en los informes en relación con el enfoque clínico del efecto adverso identificado, así como en las pruebas y los procedimientos sugeridos para confirmar el diagnóstico. Sin embargo, se reconoció la escasez de elementos de discusión de los factores relacionados con la aparición o los mecanismos putativos de estas reacciones adversas. Estos hallazgos son atribuidos por los investigadores a la falta de formación de los autores de los casos clínicos en el área farmacéutica, ya que en la mayor parte de los casos se trató de médicos capacitados en medicina clínica.

Se propone que los datos recomendados por las normativas de la ISPE y la ISOP representan factores a considerar en la elaboración de casos clínicos relacionados con potenciales efectos adversos de medicamentos, en términos de las repercusiones clínicas y académicas. La mejor documentación de estos eventos permitiría un diagnóstico más precoz y un mejor pronóstico. Asimismo, la enseñanza de estas normativas podría vincularse con mejor capacitación, ya que el reconocimiento de las reacciones adversas a fármacos no forma parte de las prioridades de la formación de los profesionales de la salud.

Con el objetivo de establecer una regulación del sistema de información de estos efectos adversos, el componente más importante de estos casos clínicos es la seriedad. Sin embargo, cerca de la mitad de los informes incluidos en este análisis no contenían la información requerida para su evaluación. De la misma manera, los investigadores señalan que no debe subestimarse la importancia del resumen y del título, dado que muchos textos son relatados en lenguas locales y sólo estos elementos se encuentran disponibles en inglés.

Acotan que los vínculos entre las variables editoriales y la puntuación de calidad no habían sido demostrados con anterioridad. Asimismo, mencionan la influencia positiva de la presencia de coautores con diversas especialidades en la elaboración de un caso clínico de estas características, ya que demuestra la esencia de la farmacovigilancia como disciplina. El enfoque multidisciplinario resulta importante para asegurar la necesidad de volcar los datos de estos casos publicados en la documentación de cada producto. La información reunida en estos casos clínicos será de valor limitado si no se confirma en investigaciones subsecuentes.

Conclusiones

La publicación de casos clínicos de efectos adversos asociados con medicamentos facilita la identificación de reacciones nuevas e infrecuentes, permite generar hipótesis y describir los mecanismos de producción de estos eventos y su enfoque. Se considera relevante para los editores de las revistas biomédicas el seguimiento minucioso de las recomendaciones actuales, con la colaboración de las compañías farmacéuticas y de los organismos de regulación para promover una cultura de normas apropiadas de publicación.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología