La Metformina es Eficaz en Adolescentes con Anovulación

• AUTOR : De Leo V, Musacchio MC, Petraglia F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Metformin Treatment is Effective in Obese Teenage Girls with PCOS
• CITA : Human Reproduction 21(9):2252-2256, Sep 2006
• MICRO : La metformina mejora las irregularidades menstruales y las manifestaciones asociadas con el hiperandrogenismo en adolescentes con síndrome de ovarios poliquísticos. Por lo tanto, la droga representa una estrategia interesante a la terapia prolongada con anticonceptivos orales.

Introducción

En las adolescentes, el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es la causa más común de trastornos menstruales. Después de la menarca, las mujeres suelen presentar síntomas leves que ocasionalmente se agravan con el tiempo, entre ellos, irregularidad menstrual, hirsutismo, acné y obesidad. La resistencia a la insulina con hiperinsulinemia secundaria se asocia con el aumento de la concentración de andrógenos y con manifestaciones tales como anovulación, oligomenorrea, hirsutismo, acné y seborrea en niñas adolescentes con SOP. Más del 50% de estas últimas tienen obesidad y presentan diabetes tipo 2 más adelante en la vida. Las anormalidades alteraciones clínicas suelen atribuirse a los niveles elevados de insulina, de LH y de la relación LH/FSH, y a la mayor producción de andrógenos por el ovario. La insulina estimula la proliferación de las células de la teca, aumenta la secreción de andrógenos estimulada por LH e incrementa la expresión de receptores de esta hormona y de factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1), entre otros efectos. En las mujeres con SOP, los niveles locales altos de andrógenos actúan directamente sobre el ovario y son causa de anovulación.

En la última década comenzaron a utilizarse agentes que aumentan la sensibilidad a la insulina en pacientes con SOP, esencialmente como inductores de la ovulación; en este contexto muchos estudios demostraron la eficacia de la metformina en las mujeres con el síndrome y resistencia a la insulina. La droga aumenta la sensibilidad a la insulina en el hígado donde inhibe la producción de glucosa y en el músculo donde mejora la captación y la utilización de esta última.

Las irregularidades menstruales representan uno de los principales motivos por los cuales consultan las pacientes con SOP. La oligomenorrea y la amenorrea habitualmente están asociadas con la falta de ovulación. Los trabajos revelaron que después de 6 meses de tratamiento con metformina, las irregularidades menstruales mejoran en por lo menos el 50% de las pacientes. Aparentemente las mujeres con mayor posibilidad de respuesta favorable son aquellas con oligomenorrea y sobrepeso. En este trabajo, los autores evalúan el efecto de la metformina sobre la ovulación, el hirsutismo, el acné, el peso y el patrón hormonal en adolescentes con SOP.

Materiales y métodos

Se estudiaron 18 pacientes de 15 a 18 años con obesidad y SOP. Las jóvenes tenían signos de hiperandrogenismo, presentaban anovulación crónica u oligomenorrea y ovarios poliquísticos (criterios Rotterdam de 2004). El hirsutismo se valoró con el método Ferriman-Gallwey: el puntaje promedio fue de 12. El sangrado menstrual se presentaba cada 45 a 60 días y todas las participantes eran obesas (índice de masa corporal [IMC] de 25.5 a 27 kg/m2).

La resistencia a la insulina se determinó con la prueba por vía oral de tolerancia oral a la glucosa. Se diagnosticó hiperinsulinemia en presencia de insulina en ayunas de más de 15 pmol/l y una respuesta de más de 80 pmol/l a los 90 minutos. Todas las participantes presentaban una concentración de insulina en ayunas de más de 15 pmol/l. Los niveles basales de LH, FSH, androstenediona, testosterona, testosterona libre, estradiol, 17-hidroxiprogesterona, progesterona y globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) se determinaron cada 4 días entre los días 7 y 45 del ciclo; se confirmó la presencia de ciclos anovulatorios; la concentración de andrógenos estaba por encima del límite superior normal. Todas las pacientes tenían niveles normales de prolactina y función tiroidea normal. Ninguna de las jóvenes presentaba signos de virilización ni de hiperplasia suprarrenal. El diagnóstico ecográfico de SOP se basó en la detección de 10 o más folículos de 2 a 10 mm en uno o ambos ovarios.

Las pacientes ingresaron al estudio el día 6 a 8 del sangrado menstrual inducido. Todas fueron tratadas con 1 700 mg de metformina por día durante 6 meses. El seguimiento se efectuó con mediciones de progesterona el día 22 del ciclo.

Resultados

La metformina fue bien tolerada en todas las pacientes. Dos jóvenes refirieron efectos adversos e interrumpieron la terapia en forma prematura. El resto mostró una mejoría de los ciclos menstruales. Después del primer mes de terapia volvió el sangrado menstrual mensual; los períodos fueron ovulatorios con niveles de progesterona de hasta 6 ng/ml en la fase lútea y una reducción significativa en la concentración de testosterona, androstenediona y testosterona libre. Asimismo, el puntaje de hirsutismo descendió considerablemente de 12 a 7 en promedio después de 6 meses de tratamiento. En muchas pacientes también se observó una mejoría notable del acné y de la seborrea. El IMC se normalizó en todas las pacientes (21 a 24 kg/m2). Seis meses después de concluida la terapia con metformina, los ciclos menstruales siguieron siendo regulares y ovulatorios. El IMC se mantuvo normal.

El tratamiento se acompañó de disminuciones considerables en los niveles de LH, androstenediona, testosterona, testosterona libre y la relación LH/FSH; la SHBG aumentó en todas las pacientes.

Antes del tratamiento, los niveles de LH eran altos y sin un pico, en todos los ciclos. Durante los 6 meses de terapia, la concentración basal de la hormona se redujo y se comprobó un pico ovulatorio entre los días 13 y 15 en todas las pacientes. La FSH se elevó levemente en la fase folicular, con un pequeño pico en los mismos días que la LH.

Antes de la terapia, el estradiol y la progesterona tenían un patrón constante; durante la administración de metformina, la concentración de dichas estas hormonas reflejó ciclos ovulatorios. Los niveles de andrógenos fueron altos antes del tratamiento; luego se comprobaron descensos significativos en todas las jóvenes: una reducción del 22% en la concentración de testosterona, del 30% en la de testosterona libre, del 22% en la de androstenediona y del 35% en el índice de andrógenos libres. Los niveles de insulina en ayunas y el área bajo la curva de insulina fueron bajos durante la terapia con metformina. La determinación de los niveles de progesterona durante el seguimiento (día 22 del ciclo) confirmó la persistencia de la ovulación.

Discusión

Los hallazgos de este trabajo, señalan los autores, confirman la eficacia de la metformina para inducir la ovulación en mujeres jóvenes con SOP. Desde hace tiempo se sabe que la resistencia a la insulina es un hallazgo característico del síndrome; esta anormalidadalteración, en combinación con los niveles altos de insulina en plasma, se asocia con aumento de la concentración de andrógenos en pacientes con SOP. La insulina estimula la síntesis de andrógenos por el ovario e inhibe la secreción de SHBG en el hígado, con lo cual se incrementa la disponibilidad de hormonas masculinas. Después de la menarca, las adolescentes tienen un período transitorio y fisiológico de anovulación; en algunas, los ciclos menstruales no aparecen después de 2 a 3 años y la anovulación persiste. Se estima que alrededor daproximadamente el 8% de las mujeres de 18 a 25 años tienen SOP. La administración de anticonceptivos orales representa la terapia de primera línea en todo el mundo; habitualmente la respuesta es favorable pero los síntomas suelen recidivar cuando el tratamiento se interrumpe.

Varios trabajos mostraron buenos resultados con la administración de metformina en mujeres con SOP y oligomenorrea o amenorrea. Seis meses de tratamiento indujeron una reducción considerable en la concentración de lípidos y una mejoría importante del hirsutismo, efectos que demuestran que la disminución de la concentración de insulina se asocia con la normalización de múltiples anormalidades alteraciones metabólicas y endocrinas. En este trabajo se confirman estos buenos resultados y se demuestra que la droga puede administrarse en pacientes jóvenes, en quienes mejora los síntomas de hiperandrogenismo. Además, agregan los autores, es posible que el tratamiento temprano con metformina evite la aparición de todas las manifestaciones del SOP en adolescentes con sobrepeso. La persistencia de la mejoría 6 meses después de finalizada la terapia sugiere un efecto duradero del tratamiento en el mantenimiento de los ciclos menstruales normales ovulatorios. Probablemente, en pacientes con estas características, la metformina represente una mejor opción de terapia que los anticonceptivos orales.

 

Especialidad: Bibliografía - Ginecología