Comparan la Bioequivalencia de Dos Formulaciones con 875 mg de Amoxicilina

• AUTOR : Baglie S, Rosalen PL, Groppo FC y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparative Bioavailability of 875 mg Amoxicillin Tablets in Healthy Human Volunteers
• CITA : International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 43(7):350-354, Jul 2005
• MICRO : Se ha demostrado que la administración de 875 mg de amoxicilina dos veces al día es tan eficaz como 500 mg de este antibiótico tres veces al día. En el presente estudio, se comparó la biodisponibilidad de dos formulaciones de 875 mg de amoxicilina a fin de establecer si son bioequivalentes.

Introducción

La amoxicilina es una penicilina semisintética para administración por vía oral que se relaciona estructuralmente con la ampicilina. Un anillo bencilo en la cadena lateral de la molécula es el responsable de su extensa actividad antibacteriana contra bacterias gramnegativas. Aunque el mecanismo de acción de la amoxicilina no se conoce completamente, en general se acepta que las penicilinas interfieren con la síntesis de los peptidoglucanos de la pared celular bacteriana en los microorganismos sensibles.

Hasta 2005 existían numerosas formulaciones de amoxicilina (en cápsulas, en comprimidos, en suspensión) y en diferentes dosis (desde 125 mg hasta 1 g). La dosis habitual de amoxicilina para adultos está entre los 250 mg y los 500 mg, tres veces al día, mientras que el intervalo de dosis pediátrica se encuentra entre los 25 mg/kg/día y los 50 mg/kg/día. Las formulaciones de dosis más altas suelen prescribirse dos veces al día, con un intervalo de 12 horas entre ambas dosis, y alcanzan la misma eficacia terapéutica tanto en niños como en adultos.

Si bien se han llevado a cabo estudios de biodisponibilidad de la amoxicilina con distintas dosis, hasta 2005 no existía información sobre la bioequivalencia de las formulaciones de 875 mg, por lo que los autores se propusieron efectuar un ensayo para comparar la biodisponibilidad de dos formulaciones de 875 mg de amoxicilina.

Pacientes, materiales y métodos

La amoxicilina EMS en comprimidos de 875 mg fue seleccionada como la medicación para ser evaluada, mientras que la amoxicilina BD en comprimidos de 875 mg fue utilizada como fármaco de referencia.

Veintiséis voluntarios sanos (13 hombres y 13 mujeres) con una edad comprendida entre los 19 y los 40 años, peso entre 52.4 y 87.2 kg y altura entre 1.55 y 1.94 metros fueron incluidos en el estudio. Los participantes fueron seleccionados luego de ser sometidos a un examen clínico exhaustivo, en el que se determinó la ausencia de enfermedades cardíacas, hepáticas, renales, pulmonares, neurológicas, gastrointestinales o hematológicas significativas y de trastornos psiquiátricos. Este examen clínico consistió en la confección de una historia clínica detallada, el examen físico, el electrocardiograma y las pruebas de laboratorio de rutina (glucemia, urea, creatinina, transaminasas, fosfatasa alcalina, gamma glutamil transpeptidasa, bilirrubina total, albúmina, proteínas totales, triglicéridos, colesterol total, hemoglobina, hematocrito, recuento total y diferencial de glóbulos blancos, eritrosedimentación y análisis de orina). Ninguno de los voluntarios resultó ser positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana o para los virus de la hepatitis B y C; ninguno era adicto a drogas. En las voluntarias mujeres se descartó la presencia de embarazo mediante un examen de subunidad beta de la gonadotrofina coriónica humana.

Fueron excluidos los individuos que tenían sensibilidad a las penicilinas, con antecedentes de enfermedad hepática, renal o cardiovascular y a los que habían consumido alcohol o alguna medicación por un largo período. Estos factores se tomaron en cuenta a fin de asegurarse de que no existiera grado alguno de variación debido a la influencia de una enfermedad u otra medicación.

Los participantes debieron evitar el uso de cualquier tipo de fármacos por al menos 2 semanas antes del estudio y hasta su finalización. Además, 48 horas antes de cada dosis y hasta la recolección de la última muestra de sangre debieron abstenerse de consumir bebidas alcohólicas y alimentos o bebidas que contuvieran xantinas, como el té, el café y las bebidas cola.

Se trató de un ensayo clínico de grupos cruzados, abierto, aleatorizado, de 2 períodos y con una semana de reposo farmacológico entre dosis. Durante cada período, los voluntarios fueron hospitalizados la noche previa a la administración del fármaco y permanecieron internados hasta la recolección de la última muestra de sangre. Luego de 12 horas de ayuno, los participantes recibieron una dosis de alguna de las dos formulaciones de amoxicilina en estudio, por vía oral, con 200 ml de agua. A continuación se suministraron comidas estandarizadas a las 4, 8, 10 y 12 horas luego de la toma del antibiótico. No se permitió el consumo de otros alimentos durante el tiempo que duró el ensayo, aunque la ingesta de agua estuvo permitida a partir de las 2 horas de la toma de la medicación. Tampoco se permitió a los voluntarios adoptar la posición supina o dormir durante el período de recolección de muestras de sangre. Cada 2 horas se midió la temperatura corporal, la presión arterial sistólica y diastólica y la frecuencia cardíaca. Además, los participantes debían informar cualquier evento adverso que surgiera durante el estudio.

Se tomaron muestras de sangre antes de la administración de la dosis, a los 30 minutos (min), a la hora (h), a la hora y 20 min, a la hora y 40 min, a las 2 h, a las 2 h y 30 min, a las 3 h, 4 h, 6 h, 8 h y 12 h después de la administración del medicamento. Las muestras fueron tomadas a partir de la vena antecubital mediante una cánula heparinizada y fueron colocadas en tubos estériles con 100 µl de EDTA al 10%. Luego de la recolección, las muestras fueron centrifugadas e inmediatamente congeladas a -70° C hasta su análisis.

Las concentraciones plasmáticas de amoxicilina se obtuvieron mediante cromatografía líquida de fase inversa combinada con espectrometría de masa. Se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos: la concentración plasmática máxima (C_máx), el tiempo hasta alcanzar esta concentración (t_máx), el área bajo la curva de concentración plasmática de amoxicilina contra el tiempo de 0 a 12 h (ABC_0-12h) y la extrapolación de estas áreas al infinito (ABC_inf). El ABC_0-12h fue calculada mediante la aplicación de la regla trapezoidal lineal, y la ABC_inf se obtuvo al aplicar un cálculo por computadora.

Resultados y discusión

El método utilizado en el estudio para la cuantificación de la amoxicilina fue validado y contó con alta sensibilidad y especificidad, tal como se requiere en los estudios de farmacocinética. Se utilizaron tres soluciones de amoxicilina como control de calidad (0.90 µg/ml, 17 µg/ml y 35 µg/ml). Las variabilidades en el día fueron de 5.21%, 9.38% y 7.80%, respectivamente, mientras que las variaciones entre días fueron de 9.65%, 8.38% y 6.88%, en igual orden. La recuperación absoluta media de amoxicilina/cefadroxilo (el cefadroxilo fue utilizado como estándar interno) fue de 75.67%/94.45% en dosis de 0.90 µg/ml, de 58.15%/85% en dosis de 17 µg/ml y de 61.42%/82.50% en dosis de 35 µg/ml. Tanto la detección límite (0.2 µg/ml) como la cuantificación límite (0.3 µg/ml) resultaron similares a otros métodos de cromatografía líquida, aunque el método utilizado mostró un menor tiempo de retención tanto para la amoxicilina como para el estándar interno.

Los 26 voluntarios sanos completaron el estudio en buenas condiciones de salud, lo cual se confirmó por la entrevista clínica posterior al ensayo y los análisis de laboratorio. Ambas formulaciones de amoxicilina fueron bien toleradas luego de la administración por vía oral. Al considerar ambas medicaciones, los efectos adversos informados fueron cefaleas en el 9.6% de los casos y náuseas en el 1.9%. Estos efectos no fueron considerados clínicamente significativos, dado que resultaron ser similares a los informados previamente en la bibliografía. El período de ayuno previo a la administración de la medicación pudo haber contribuido a la aparición de los efectos adversos informados.

Además, el tamaño de la muestra aseguró resultados confiables para el análisis estadístico. Los t_máx obtenidos en el presente estudio (2.04 ± 0.75 h para amoxicilina EMS y 2.02 ± 0.87 h para amoxicilina BD) fueron similares a los alcanzados en estudios previos, en los que se utilizaron cápsulas de 500 mg de amoxicilina. Asimismo, está claro que la dosis es capaz de afectar la C_máx y el ABC. Por lo tanto, tal como se esperaba, la dosis de amoxicilina administrada en el estudio (875 mg) obtuvo una C_máx más alta (18.59 ± 6.3 g x ml^-1 para amoxicilina EMS y 17.83 ± 5.86 g x ml^-1 para amoxicilina BD) que la observada en los estudios que utilizaron dosis de 500 mg. Las ABC registraron los siguientes valores: ABC_0-12h: 55.42 ± 16.85 g x h x ml^-1 para amoxicilina EMS y 51.11 ± 18.9 g x h x ml^-1 para amoxicilina BD y ABC_inf: 55.42 ± 16.85 g x h x ml^-1 y 51.29 ± 19.12 g x h x ml^-1, respectivamente. También en este caso los valores fueron más altos (más del doble) al compararlos con los estudios en que se usaron dosis de 500 mg.

El intervalo de confianza del 90% para las dos formulaciones fue de 0.914 a 1.142 para la C_máx y de 0.961 a 1.149 para el ABC_0-12h. Las formulaciones de 875 mg mostraron un intervalo de confianza del 90%, similar al descripto en los estudios que utilizaron dosis de 500 mg.

Conclusión

Tanto por la tasa de absorción como por la extensión de ésta, ambas formulaciones de 875 mg de amoxicilina (EMS y BD) resultaron ser bioequivalentes, por lo que pueden prescribirse en forma indistinta.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología