Revisión sobre Clasificación y Tratamiento de los Trastornos Ovulatorios

• AUTOR : Urman B y Yakin KYakin K, Urman B
• TITULO ORIGINAL : Ovulatory Disorders and Infertility
• CITA : Journal of Reproductive Medicine 51(4):267-282, Abr 2006
• MICRO : La clasificación de los trastornos ovulatorios divide a las pacientes en 4 grupos: por un lado, aquellas con bajos niveles de estrógenos y bajos o normales de gonadotrofinas; por el otro, mujeres con alteración de la secreción de gonadotrofinas; en el tercer caso, pacientes que muestran bajos niveles de estrógenos y elevados de gonadotrofinas y, por último, con hiperprolactinemia.

Introducción

El 20% de las mujeres con infertilidad presentan trastornos de la ovulación, como oligoovulación o anovulación, y una de las causas más frecuentes de esta última es el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP). La clasificación de los trastornos ovulatorios propuesta a finales de la década del sesenta 70 fue modificada posteriormente por la Organización Mundial de la Salud y por la Sociedad para Reproducción Humana y Embriología. Esta clasificación considera la secreción de estrógenos endógena y divide a las pacientes en 4 grupos: el grupo I incluye a mujeres con bajos niveles de estrógenos y valores bajos o normales de gonadotrofinas, que no presentan sangrado luego de la provocación con progesterona. El origen del trastorno es a nivel del eje hipotálamo-hipofisario. La anovulación suele asociarse con ejercicio extenuante y pérdida de peso. Estas mujeres presentan mayor riesgo de reducción de la masa ósea en forma prematura, con sus complicaciones asociadas.

Las pacientes del grupo II presentan alteración de la secreción de gonadotrofinas, con secreción estrogénica endógena y que sangran luego de la provocación con progesterona. Además, pueden tener oligomenorrea o amenorrea y presentar SOP o no. Estas mujeres muestran riesgo de neoplasia endometrial y de mama, diabetes mellitus tipo 2 y aterosclerosis prematura.

Por su parte, las pacientes del grupo III muestran bajos niveles de estrógenos y concentraciones elevadas de gonadotrofinas, lo que sugiere un origen ovárico (falla ovárica prematura y ovario resistente). Además, las mujeres de los grupos I y III suelen tener amenorrea.

El cuarto grupo comprende trastornos ovulatorios asociados con hiperprolactinemia causada por tumores hipofisarios secretores de prolactina o el empleo de fármacos antipsicóticos.

Tratamiento del grupo I

El hipogonadismo hipogonadotrófico se caracteriza por la disminución de la actividad hipotalámica o hipofisaria con niveles séricos bajos de hormona folículo-estimulante (FSH) y luteinizante (LH) y escasa actividad estrogénica. La falta de estrógenos endógenos insensibiliza a estas pacientes a los efectos del citrato de clomifeno. La base del tratamiento comprende la administración de hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) por bomba subcutánea o intravenosa o de gonadotrofinas por vía subcutánea o intramuscular. Las complicaciones de la administración de gonadotrofinas incluyen gestaciones múltiples y, con poca frecuencia, síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO).

La administración pulsátil de GnRH mantiene mecanismos de retroalimentación hipófiso ováricos normales: la elevación del estradiol inhibirá la secreción de FSH, con el desarrollo de un solo folículo dominante (menor frecuencia de gestaciones múltiples). En un estudio realizado por Martin y colaboradores, la tasa de embarazo por ciclo de medicación fue de 29%. En las pacientes con anovulación del grupo I, la tasa de concepción por 6 ciclos de tratamiento alcanza un 90%.

Tratamiento del grupo II

La mayoría de las pacientes de este grupo presentan SOP, que es uno de los trastornos endocrinos más frecuentes en mujeres en edad fértil y representa el 75% de los casos de infertilidad por anovulación. No obstante, el tratamiento es el mismo para las pacientes del grupo II que presentan SOP o no.

Stein y Leventhal fueron los primeros en describir el SOP en 7 mujeres adultas con amenorrea, 4 de las cuales eran obesas; 4 años más tarde, Stein se refirió a la realización de la resección en cuña bilateral de ovarios, con restauración de la menstruación en todas las pacientes tratadas.

El diagnóstico de SOP requiere la presencia de anovulación asociada con signos de hiperandrogenismo. Un consenso del año 2003 realizado por miembros de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva y de la Sociedad Europea de Reproducción y Embriología, exige que deben cumplirse 2 de los 3 criterios siguientes: oligo/anovulación, signos clínicos o bioquímicos de hiperandrogenismo y ovarios poliquísticos por ecografía. Deben excluirse otras etiologías como hiperplasia adrenal congénita (niveles séricos de 17-OH-progesterona > 3 ng/ml), tumores secretores de andrógenos, síndrome de Cushing, resistencia a la insulina (RI; síndrome acantosis nigricans) y dosis elevadas de andrógenos exógenos.

El indicador clínico más importante de hiperandrogenismo es el hirsutismo, además del acné, la seborrea y la alopecia androgénica. La medición de testosterona libre y del índice de andrógenos libres son los métodos más sensibles para evaluar el exceso bioquímico de andrógenos.

La definición de ovarios poliquísticos requiere la presencia, en cada ovario, de 12 o más folículos de 2 a 9 mm de diámetro o un volumen ovárico > 10 ml. Estos criterios no se aplican a mujeres que toman anticonceptivos orales, dado que estos agentes pueden modificar la morfología ovárica. El cumplimiento de los criterios mencionados en un solo ovario es suficiente para realizar el diagnóstico. Las mujeres con ovarios poliquísticos sin anovulación o hiperandrogenismo no deben recibir diagnóstico de SOP.

La RI -disminución de la utilización de glucosa estimulada por insulina- es una característica frecuente del SOP, presente en la mitad de las pacientes, sean obesas o no.

Las mujeres con SOP suelen presentar elevación de LH circulante y de la relación LH/FSH. Los niveles elevados de esta hormona parecen ser perjudiciales para la maduración de los ovocitos y la fertilización, con menor tasa de embarazos.

El tratamiento de la infertilidad asociada con SOP comprende la pérdida de peso y las modificaciones en el estilo de vida, el citrato de clomifeno, los glucocorticoides, los agentes insulino sensibilizantes y las gonadotrofinas.

La mayoría de las pacientes con SOP presentan sobrepeso y el 35% a 50% son obesas. Un índice de masa corporal > 27 se asocia con aumento del riesgo de infertilidad ovulatoria. La obesidad corporal superior se asocia con incremento de los niveles de andrógenos circulantes, disminución de los niveles de globulina ligadora de hormonas sexuales, aumento de los niveles plasmáticos iniciales de insulina y luego de una carga de glucosa y disminución de la sensibilidad insulina (SI).

La reducción de peso en pacientes obesas con SOP se asocia con mejorías considerables de la función ovulatoria y el hiperandrogenismo, probablemente relacionado con el restablecimiento de la hiperinsulinemia asociada con la obesidad. Además, mejora la ovulación y, en mujeres infértiles, puede producirse embarazo con sólo una pérdida de peso relativamente menor (5%). La disminución de peso mejora los resultados de todos los tratamientos para la infertilidad, incluso la fertilización in vitro.

El ejercicio -independientemente de la pérdida de peso- – mejora la SI en pacientes con RI y La combinación de disminución de peso y ejercicio mejora la SI, reduce los niveles de andrógenos y mejora los resultados de los tratamientos en las mujeres con SOP.

En caso de que las modificaciones en el estilo de vida y la pérdida de peso no mejoren la ovulación en las pacientes obesas es necesario el empleo de fármacos para inducir la ovulación. El primer agente a utilizar debe ser el citrato de clomifeno, que tiene propiedades agonistas y antagonistas de estrógenos; se une a receptores estrogénicos nucleares del sistema reproductor y disminuye las concentraciones de receptores de estrógenos. La depleción de receptores estrogénicos hipotalámicos desencadena una secreción pulsátil normal de GnRH hipotalámica, lo que estimula la secreción hipofisaria de FSH y LH. En mujeres que ovulan, el clomifeno incrementa la frecuencia de pulsos de GnRH y, en aquellas que no lo hacen, aumenta la amplitud pero no la frecuencia de los pulsos. La dosis inicial debe ser de 50 mg/d, con la que se logra la ovulación del 50% de las pacientes y de un 25% adicional, con dosis de 100 mg/d por 5 días. Un metaanálisis mostró que el citrato de clomifeno aumenta las tasas de embarazo en mujeres con trastornos ovulatorios. El nivel de progesterona en la fase lútea puede confirmar la ovulación. El tratamiento con citrato de clomifeno debe limitarse a un total de 6 ciclos ovulatorios. Los factores que aumentan el riesgo de resistencia al tratamiento con clomifeno comprenden aumento del índice de andrógenos libres, del índice de masa corporal, mayor volumen ovárico y amenorrea.

En mujeres con SOP con concentración de dehidroepiandrosterona sulfato > 2 µg/ml o que no quedaron embarazadas con tratamiento con clomifeno puede considerarse la terapia combinada con clomifeno más dexametasona.

El agente insulinosensibilizante empleado con más frecuencia es la metformina, que reduce la glucemia, la insulina en ayunas, la presión arterial y los niveles de lipoproteínas de baja densidad, y puede indicarse a pacientes con SOP como inductor de la ovulación antes, durante o después de la administración de clomifeno (resistencia a este fármaco). La metformina se asocia con efectos colaterales gastrointestinales y está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, dado que puede producir acidosis láctica. Su empleo en mujeres con SOP en tratamiento con fertilización in vitro y su continuación durante el embarazo temprano reduce el riesgo de aborto. No obstante, debe tenerse precaución hasta que se haya evaluado la seguridad de la droga durante el primer trimestre.

Cuando en la paciente con SOP no se logra la ovulación con citrato de clomifeno o metformina, el paso siguiente consiste en la administración de gonadotrofinas. Este tratamiento es más costoso y se asocia con complicaciones como SHO o gestaciones múltiples. Las preparaciones de gonadotrofinas actualmente disponibles incluyen FSH recombinante, FSH urinaria y FSH/LH urinarias (hMG). Las 3 parecen ser igualmente efectivas para lograr el embarazo y la incidencia de complicaciones (desarrollo multifolicular, SHO y embarazo múltiple) también es similar con las diferentes preparaciones.

Los agonistas y antagonistas de GnRH se emplean para prevenir un incremento de LH prematuro y se asocian con supresión de los niveles de esta hormona durante la fase folicular del ciclo. Por su parte, la combinación de agonistas GnRH y gonadotrofinas en mujeres con SOP se asoció con mayor tasa de embarazos en 4 estudios aleatorizados. Sin embargo, esto es contrarrestado por la sobreestimulación y los riesgos asociados. Los ciclos de inducción de la ovulación con gonadotrofinas suelen cancelarse debido a sobreestimulación. Cuando se desarrollan 3 o más folículos preovulatorios, el ciclo puede ser cancelado debido al incremento del riesgo de embarazo múltiple. Las complicaciones asociadas con el tratamiento con gonadotrofinas incluyen estimulación inadecuada a pesar de la administración de dosis crecientes de hMG/FSH, sobreestimulación con SHO y riesgo de embarazo múltiple y reacciones alérgicas a productos urinarios de gonadotrofinas.

Las mujeres que no responden a dosis de gonadotrofinas de hasta 225 UI/d, suelen ser obesas con RI, por lo que el tratamiento simultáneo con metformina puede ser beneficioso.

En 0.5% a 2% de las pacientes, el SHO puede comprometer la vida, por lo que las pacientes que lo presentan deben internarse para su tratamiento. El tratamiento con gonadotropinas es muy efectivo para inducir la ovulación en las pacientes con SOP resistentes al clomifeno.

La estrategia quirúrgica es laparoscópica y consiste en la perforación ovárica bilateral con electrocauterio. Este procedimiento de bajo riesgo se asocia con la reducción de los niveles de andrógenos y LH y con tasas de embarazo equivalentes al tratamiento con gonadotropinas, con menor frecuencia de embarazos múltiples. Una proporción significativa de mujeres ovulan más de 10 años luego del procedimiento.

Tratamiento del grupo III

La anovulación hipergonadotrófica deriva de la depleción temprana de folículos primordiales en los ovarios, aunque muchas pacientes presentan ciclos menstruales regulares y dificultad para concebir. Para identificarlas, la determinación de un nivel elevado de FSH en el día 3 es muy sensible y específicoa. La mejor opción parece ser la derivación para fertilización in vitro con ovocitos donados.

Hiperprolactinemia

Afecta al 15% de las mujeres con amenorrea u oligomenorrea, al 75% de aquellas con oligomenorrea y galactorrea y 33% de las pacientes con infertilidad. En mujeres con SOP, la hiperprolactinemia parece ser consecuencia del incremento de la secreción de estrógenos. Los niveles elevados de prolactina inhiben la actividad GnRH por interacción con el sistema dopaminérgico y opiáceo hipotalámico con irregularidades menstruales o infertilidad debido a anovulación crónica o defectos en la fase lútea. El tratamiento más utilizado es la bromocriptina, un agonista dopaminérgico. En pocos casos es necesaria la cirugía (adenomectomía hipofisaria o hipofisectomía).

Especialidad: Ginecología