Estudian las Interacciones Farmacocinéticas entre la Fluoxetina y el Omeprazol en Voluntarios Sanos

• AUTOR : Vlase L, Neag M, Leucuta S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetic Interaction Between Fluoxetine and Omeprazole In Healthy Male Volunteers: A Prospective Pilot Study
• CITA : Current Therapeutic Research 71(6):360-368, Dic 2010
• MICRO :

Introducción

El omeprazol se utiliza para el tratamiento de la úlcera péptica, la esofagitis por reflujo y el síndrome de Zollinger-Ellison. Tiene mayor actividad antisecretora que los antagonistas de los receptores H2 de la histamina; su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la bomba de protones de las células de la pared gástrica. Tiene una biodisponibilidad del 20% al 30% luego de la primera dosis, pero se incrementa a alrededor de un 60% con dosis repetidas. Esto puede deberse a que el metabolismo del fármaco se satura con el tiempo, lo que indicaría una farmacocinética no lineal. El omeprazol se metaboliza en el hígado a sus metabolitos primarios, el 5-hidroxiomeprazol y la sulfona de omeprazol. La formación de 5-hidroxiomeprazol es principalmente mediada por la isoenzima citocromo P450 (CIP) 2C19, mientras que la formación de la sulfona de omeprazol está mediada por el CIP3A4. Generalmente, el omeprazol es bien tolerado. La incidencia de efectos adversos es menor del 2%; entre los más comunes se encuentran cefaleas, dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos y flatulencias. También se ha informado nerviosismo, latidos anormales, dolor muscular, debilidad, calambres y retención de líquidos.

La fluoxetina es un antidepresivo cuyo mecanismo de acción consiste en la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina. Se metaboliza por N-demetilación a su metabolito activo, la norfluoxetina. La forma no metabolizada tiene una vida media de entre 1 y 4 días, mientras que la del metabolito activo es de entre 7 y 15 días. De todos modos, la vida media se incrementa con múltiples dosis debido a la inhibición de su propio metabolismo. Tanto la fluoxetina como su metabolito activo son inhibidores del CIP2D6, el CIP2C19 y el CIP3A4.

Al inhibir a las principales enzimas que intervienen en el metabolismo del omeprazol, la fluoxetina podría influir en su farmacocinética, por lo que es importante determinar si se produce esta interacción entre ambos. Con este objetivo, se propuso llevar a cabo un estudio para evaluar las interacciones farmacocinéticas de la fluoxetina con el omeprazol en voluntarios sanos.

Métodos

Se incluyeron en el estudio 18 hombres sanos, no fumadores, con una edad comprendida entre los 18 y los 26 años. Se confeccionó una historia clínica completa de cada participante, que incluyó la entrevista y el examen físico. Se seleccionó a voluntarios considerados sanos según la información registrada en la historia clínica, el examen físico y los análisis de laboratorio, sin antecedentes de alcoholismo o de abuso de sustancias y que no tomaran ninguna medicación en el momento de ser evaluados. Al concluir el estudio, cada participante fue sometido a un examen médico final.

El estudio se dividió en 2 etapas: en la primera (etapa de referencia) cada voluntario recibió una dosis de 40 mg de omeprazol (2 cápsulas recubiertas de 20 mg), mientras que en la segunda (etapa de prueba), cada uno recibió 40 mg de omeprazol y 60 mg de fluoxetina (3 cápsulas de 20 mg). Entre ambas etapas, los participantes fueron tratados con 60 mg de fluoxetina durante un período de 8 días. Se utilizó una dosis de 60 mg de fluoxetina ya que, según la información derivada de estudios previos, esta dosis permite alcanzar concentraciones plasmáticas del fármaco similares a las obtenidas después de administrar 20 mg diarios por 6 semanas.

En cada etapa, se obtuvo una muestra de sangre venosa antes de la administración del fármaco (hora 0) y a las 0.5, 1, 1.33, 1.66, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 y 12 horas después. Las concentraciones de omeprazol fueron determinadas por un método ya validado. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando un análisis no compartimental. Se evaluaron los efectos adversos durante todo el estudio.

Resultados

La concentración máxima de omeprazol resultó ser significativamente más alta en la segunda etapa (tratamiento combinado) en comparación con la primera (monoterapia). Lo mismo se observó en el caso de las áreas bajo la curva y de la vida media, aunque el tiempo máximo no fue significativamente diferente entre ambas etapas.

El omeprazol y la fluoxetina, administrados solos o en combinación, fueron bien tolerados por todos los participantes del estudio. Durante la administración repetida de fluoxetina y luego de la administración de fluoxetina en combinación con omeprazol se informaron efectos adversos leves gastrointestinales (náuseas, xerostomía, acidez, diarrea, anorexia) y del sistema nervioso central (fatiga, sedación, insomnio, mareos). Con la administración del omeprazol en monoterapia, un participante refirió acidez leve y otro, mareos. No se observaron cambios clínicamente relevantes en los parámetros de laboratorio, presión arterial ni frecuencia cardíaca antes o después del tratamiento con omeprazol y fluoxetina.

Discusión

Dado que no se ha podido demostrar bioequivalencia entre el omeprazol administrado solo o en combinación con fluoxetina, existe la posibilidad de que la interacción farmacocinética entre ambos sea clínicamente significativa.

En contraposición a la concentración máxima y la vida media, que mostraron valores diferentes en ambas etapas, el tiempo máximo medio del omeprazol no mostró una diferencia estadísticamente significativa, lo cual podría indicar que la tasa de absorción no ha cambiado significativamente.

El metabolismo del omeprazol en los seres humanos es mediado por el CIP2C19 y el CIP3A4, los cuales son inhibidos por la fluoxetina. Por lo tanto, las interacciones farmacocinéticas observadas pueden deberse a una disminución en el metabolismo del omeprazol, lo cual da como resultado una mayor biodisponibilidad y, en consecuencia, un incremento en la concentración máxima y en la vida media del fármaco.

El omeprazol forma parte del tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales en los pacientes con positividad para Helicobacter pylori. Estos regímenes de tratamiento combinan el omeprazol con antibióticos como la amoxicilina, la claritromicina y el metronidazol. Aparentemente, una concentración plasmática más alta de omeprazol estaría asociada a una mayor eficacia en el tratamiento contra dicho microorganismo y, posiblemente, a una mayor estabilidad de los antibióticos en el pH intragástrico. Esto generaría una tasa más alta de erradicación de las úlceras. No obstante, se necesitan más estudios para determinar si la administración concomitante de fluoxetina sería clínicamente relevante en el tratamiento de erradicación de Helicobacter pylori teniendo en cuenta, además, los efectos adversos relacionados con este fármaco.

Aunque no hubo efectos adversos asociados con el incremento de la exposición al omeprazol durante la administración de fluoxetina en este estudio, la administración repetida, tanto de un fármaco como del otro, puede llevar a efectos adversos relacionados con el omeprazol. En los pacientes tratados con este último se han identificado polimiositis y otras miopatías como posibles reacciones adversas. Los problemas musculares pueden ser el resultado de un aumento en la concentración del fármaco en el plasma.

Por otra parte, el omeprazol, al igual que otros inhibidores de la bomba de protones, se asocia con incrementos en la concentración sérica de gastrina, lo cual puede generar una hiperplasia del tipo de las células enterocromafines como resultado de la hipergastrinemia. Sin embargo, hasta el momento se carece de información que indique que estos cambios puedan derivar en displasia, tumores carcinoides o adenocarcinomas gástricos.

El tratamiento a largo plazo con omeprazol en pacientes con positividad para Helicobacter pylori se asocia con gastritis atrófica progresiva del cuerpo gástrico. El riesgo de los efectos adversos puede ser mayor en los pacientes de edad avanzada, debido a los cambios fisiológicos relacionados con la edad, a otras enfermedades asociadas, a la constitución genética o a la dieta, factores estos que pueden alterar la respuesta.

Por último, los autores reconocen que el estudio tiene algunas limitaciones. El uso de una dosis de 60 mg de fluoxetina durante 8 días puede dar un nivel similar al que se consigue a largo plazo (con la administración prolongada de 20 mg diarios), pero no refleja la misma tasa de metabolismo. Asimismo, muchos pacientes requieren un tratamiento de mantenimiento a largo plazo con fluoxetina y omeprazol. Dado que la administración de una sola dosis de omeprazol no brinda las mismas condiciones que se observan en la práctica clínica, se requieren más investigaciones que utilicen un diseño de dosis múltiples, tanto para el omeprazol como para la fluoxetina, y que permitan confirmar los resultados del presente estudio.

Conclusión

Según los resultados del estudio, el pretratamiento de voluntarios sanos con una dosis diaria de 60 mg de fluoxetina por un período de 8 días antes de la administración de 40 mg de omeprazol produce cambios significativos en la farmacocinética de este último. Sin embargo, la importancia de estos hallazgos debe confirmarse mediante futuros ensayos clínicos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología