Actualización sobre el Síndrome de Insuficiencia Androgénica

• AUTOR : Fernandes C, Rennó Jr J, Aguiar Petri Nahas E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Síndrome de Insuficiência Androgênica: – Critérios Diagnósticos e Terapêuticos
• CITA : Revista de Psiquiatria Clínica 33(3):152-161, 2006
• MICRO : Revisión de los principales criterios diagnósticos y terapéuticos del síndrome de insuficiencia androgénica.

Introducción

Las hormonas sexuales, en especial los estrógenos y los andrógenos, tienen efectos en la modulación estructural y funcional de muchos tejidos genitales. El término andrógeno se refiere a los esteroides con 19 átomos de carbono, precursores obligatorios para la síntesis de los estrógenos, asociados a la masculinidad y a sus caracteres sexuales. En las mujeres ejercen una función esencial sobre la sexualidad, influyen en el deseo, el estado de ánimo, la energía y el bienestar. Los andrógenos y los estrógenos también actúan sobre el sistema nervioso central, en la corteza y en estructuras hipotalámicas y límbicas.

Los andrógenos son los esteroides sexuales más abundantes en el torrente circulatorio. Los andrógenos principales producidos por las mujeres son la testosterona (TT), la adrostenediona (Δ4A), la dehidroepiandrosterona, el sulfato de dehidroepiandrosterona (S-DHEA) y la dehidrotestosterona (DHT). La TT es el representante principal de los andrógenos en las mujeres y circula en el suero en gran parte ligada a las proteínas, principalmente a la SHBG (sex hormone-binding globulin). La parte libre no ligada a las proteínas es la fracción libre de la TT y constituye su porción biológicamente activa.

Aproximadamente el 25% de los andrógenos plasmáticos circulantes son sintetizados directamente por los ovarios y otro 25% por las suprarrenales, mientras que el resto se produce por conversión periférica. La síntesis de estrógenos a partir de los andrógenos se realiza en los ovarios. La hormona adrenocorticotrófica es responsable del estímulo de la función esteroídica de la corteza adrenal como un todo y, por ende, estimula la secreción androgénica por la zona reticular adrenal. Por otro lado, las hormonas luteinizante y folículo estimulante regulan la síntesis de estrógenos a partir de los andrógenos en los ovarios. Por otra parte, es muy importante la conversión de esteroides precursores originarios de la adrenal o de los ovarios en andrógenos activos en los tejidos periféricos. Por medio de este mecanismo, la S-DHEA y la Δ4A pueden ser convertidas periféricamente en TT, y en los tejidos blancos en DHT. Otra alternativa es la conversión periférica de estos precursores androgénicos -en especial, de la androstenediona y de la TT- en estrona y estradiol, que puede suceder en varios sitios extragonadales, como el tejido adiposo, la piel, la unidad pilosebácea, los huesos, los músculos, el cerebro y el aparato cardiovascular, entre otros.

Los andrógenos en la posmenopausia

Los niveles plasmáticos de TT descienden en todo el período reproductivo: los observados en mujeres de 40 años representan cerca de la mitad de aquellos encontrados a los 21. Con la menopausia también aparecen alteraciones ováricas morfológicas y funcionales. Debido a la ausencia de actividad folicular y a una reducción significativa en la síntesis de estradiol, la estrona será el estrógeno plasmático predominante en este período. La fuente principal de estradiol en la menopausia es la conversión periférica de los andrógenos. Por otro lado, los ovarios son la fuente principal de TT en mujeres luego de la menopausia natural.

La deficiencia androgénica en mujeres

Los síntomas principales de la deficiencia androgénica en esta población incluyen compromiso del bienestar físico, estado de ánimo disfórico, fatiga persistente sin causa conocida, alteración de la función sexual -que incluye disminución de la libido, de la receptividad y del placer-, persistencia de síntomas vasomotores o de lubricación vaginal insuficiente en mujeres posmenopáusicas con terapia estrogénica (TE) apropiada, pérdida de masa ósea y compromiso de la fuerza muscular, alteraciones cognitivas y de la memoria, afinación o modificación del vello pubiano.

En las mujeres, la deficiencia de andrógenos es normal con el aumento de la edad; además, otras condiciones que alteran la producción de TT incluyen ooforectomía, insuficiencia ovárica y adrenal, hipopituitarismo y enfermedades crónicas. Por último, otra de las causas de reducción de los niveles plasmáticos de TT es el tratamiento con fármacos (corticosteroides, TE).

La medición de los niveles reducidos de TT en suero se dificulta por la ausencia de pruebas de laboratorio confiables y fidedignas pero se han presentado algunos algoritmos para facilitar esa tarea; entre éstos, los autores presentan el propuesto por el consenso de Princenton: ante un cuadro que sugiera síndrome de insuficiencia androgénica (SIA) se debe verificar si la paciente recibió estrógenos. En caso positivo se considerará la terapia androgénica (TA).

Andrógenos y sexualidad femenina

En casi todos los tejidos del organismo femenino existen receptores para las hormonas sexuales con mayor expresión en los órganos genitales y el cerebro, lo que sugiere la influencia de las hormonas sobre la conducta y la sexualidad a nivel central y periférico.

Los niveles plasmáticos muy bajos de estradiol (< 50 pg/ml) por lo general se asocian con molestias como sequedad vaginal, quemazón y dispareunia.

Los andrógenos, por medio de sus efectos nueroestructurales en el hipotálamo y sistema límbico, influyen sobre la liberación de algunos neurotransmisores involucrados en las reacciones de la percepción y el placer. Según las evidencias disponibles, los estrógenos y andrógenos participan en la estructuración de la respuesta sexual femenina al involucrar sus efectos en los genitales y el cerebro.

El tratamiento con estrógenos y andrógenos

Los estrógenos tratan la dispareunia vaginal al mismo tiempo que restauran el epitelio vaginal, el pH y el aporte sanguíneo, pero no se observa mejoría en el deseo y la actividad sexual. Por lo tanto, como monoterapia no han resultado eficaces para solucionar el problema de la libido. De esta manera, hay un interés en la TA cuando se diagnostica una disfunción sexual femenina, más cuando se detecta disminución de la libido.

Como regla general no se debe ofrecer TA a mujeres posmenopáusicas sin el uso concomitante de TE, dado que ésta puede proporcionar una mejoría en el alivio de los síntomas menopáusicos, de la sequedad vaginal y un aumento de la sexualidad femenina, sin requerir TA.

La TE incrementa las concentraciones plasmáticas de SHBG y contribuye en la reducción de la TT libre. Este efecto es más evidente con la administración de este tratamiento por vía oral y se atenúa con otra forma de aplicación.

Casi no existen estudios respecto del uso de la TA sola sin TE o TEP (estrógenos + progestágenos) durante la posmenopausia; en cambio, sí hay con TA asociada a TE o TEP en mujeres posmenopáusicas con evidencias de mejora en el deseo, la respuesta y la frecuencia de la actividad sexual. Por otro lado, no se han publicado trabajos bien controlados acerca de los efectos de la TA en mujeres en la menacma, pero un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y cruzado evaluó los efectos de la TT en forma de gel transdérmico en mujeres durante el período de vida reproductiva que referían disminución de la libido. La conclusión señaló una mejoría de la función sexual y del estado de ánimo en las usuarias de TT.

Debe destacarse que, en las mujeres posmenopáusicas bajo TE, el uso de andrógenos no garantiza la protección endometrial; entonces, se requiere el empleo concomitante de progestágenos.

Cómo emplear andrógenos

La TT administrada por vía oral se absorbe a nivel intestinal y se metaboliza e inactiva en el hígado antes de alcanzar los órganos blancos. La capacidad hepática de metabolizar la TT depende de la edad y de la función hepática en sí misma. Así, la forma micronizada no es bien absorbida y los niveles plasmáticos son insuficientes para manifestar el efecto terapéutico; por otro lado, las formas alquiladas -metiltestosterona y fluoximestrona- también pueden administrarse por vía oral. Otra forma útil para esta vía de administración oral es el undecanoato de TT, empleado en algunos países para varones con libido disminuida y deficiencia androgénica; en mujeres también se indica en dosis de 40 mg/día. Las formulaciones orales de esta hormona pueden producir efectos colaterales por su primer paso y metabolización hepática; entre éstos se encuentra la reducción de los niveles plasmáticos del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad.

La vía parenteral más evaluada para la administración de la TT es la transdérmica, dado que la hormona es bien absorbida por la piel. Las administraciones en gel o parches transdérmicos en dosis de 150 mcg a 300 mcg han dado buenos resultados sobre la sexualidad femenina, que incluyeron mejoría del deseo, la frecuencia, la satisfacción y la actividad sexual en mujeres posmenopáusicas. Además, se sugirió que estas formulaciones en forma de gel o crema podrían aplicarse en los sitios habituales (parte interna de los brazos, muslos y abdomen inferior) y en la región genital (clítoris, pequeños labios). Esta forma de empleo parece aumentar la sensibilidad local, aunque en muchos casos se observe irritación. Otro tipo de formulación para la aplicación genital tópica sería en aceite de petrolato con TT al 2%.
En 2005, la Sociedad Norteamericana de Menopausia (NAMS) concluyó un informe con recomendaciones para la TA en mujeres en el período posmenopáusico (Nams Position Statement, 2005). Las recomendaciones principales comprenden:

Son candidatas a TA las pacientes en período de posmenopausia con síntomas de insuficiencia androgénica, excluidas otras causas;

• No se debe recomendar TA sin TE;
• No deben utilizarse pruebas de laboratorio para el diagnóstico del SIA;
• Realizar evaluación inicial de los lípidos y de la función hepática;
• La TA debe administrarse en dosis bajas y por lapsos cortos;
• La vía transdérmica (parches, crema, gel) parece preferirse a la oral;
• Los implantes y las formulaciones intramusculares presentan el riesgo de dosis excesiva;
• Los productos deberían adaptarse a las necesidades individuales de cada paciente;
• No existen datos de seguridad sobre la TA en usuarias a largo plazo;
• Los resultados deben ser evaluados con base en la mejoría de la sexualidad, del bienestar y la aparición de eventos adversos que orientarían a la reducción de las dosis o a la interrupción de la TA;
• En el inicio deben respetarse las contraindicaciones asociadas con la TE;
• La TA no debe indicarse en pacientes con cáncer de mama o endometrio, enfermedad cardiovascular y hepática.

Efectos colaterales y riesgos de la TA

Este tratamiento está contraindicado en embarazo, lactancia, ante la presencia de neoplasias andrógeno dependientes, alopecia androgénica, en casos de acné o hirsutismo graves y en aquellos en los que el aumento de la libido puede traer consecuencias indeseables.

Se debe proveer una cantidad de hormonas que causen una concentración plasmática normal o cercana al límite superior para no generar manifestaciones androgénicas masculinas como hirsutismo, acné, calvicie temporal o profundización de la voz. Cuando las hormonas superan el límite, los efectos no son fisiológicos y aparecen manifestaciones farmacológicas, como la hipertrofia del clítoris. Estos efectos desfavorables sobre el perfil lipídico y lipoproteico parecen limitarse administración por vía oral. Debe considerarse la reducción o interrupción del tratamiento en pacientes con exacerbación significativa de la sexualidad, con pensamientos y fantasías en exceso. Por último, no hay estudios concluyentes respecto de la posible relación entre TA y cáncer de mama.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología