Evalúan los Efectos del Tamoxifeno sobre el Crecimiento de los Pólipos Endometriales

• AUTOR : McGurgan P, Taylor L, Duffy S, O’Donovan P
• TITULO ORIGINAL : Does Tamoxifen Therapy Affect the Hormone Receptor Expression and Cell Proliferation Indices of Endometrial Polyps? An Immunohistochemical Comparison of Endometrial Polyps from Postmenopausal Women Exposed and not Exposed to Tamoxifen
• CITA : Maturitas 54(3):252-259, Jun 2006
• MICRO : El tamoxifeno posee efectos variables sobre la expresión de los receptores hormonales de los pólipos endometriales, al disminuir los receptores estrogénicos y aumentar los de progesterona, lo que puede deberse a su antagonismo estrogénico parcial, con lo que favorecen el crecimiento del pólipo al disminuir la apoptosis celular.

Introducción

Los pólipos endometriales son los tumores benignos más frecuentes de la cavidad uterina y se definen como nódulos sésiles o pedunculados compuestos de endometrio funcional, basal o la combinación de ambos. Se considera que se desarrollan por el crecimiento desmedido del estroma focal y glandular. Algunos estudios sostienen que tendrían una base hormonal, dado que los pólipos casi no se observan antes de la menarca (menarquia) y son muy frecuentes en la quinta década de la vida. En la menopausia tardía, los pólipos endometriales constituyen factores de riesgo conocidos para la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos o el uso de tamoxifeno.

El tamoxifeno es un derivado no esteroide con una estructura similar al dietilestilbestrol indicado para el tratamiento del cáncer de mama. Su utilización se ha asociado con una reducción del 20% en la tasa anual de mortalidad por esta neoplasia. Si bien actúa principalmente como un antiestrógeno, en el endometrio tiene un efecto agonista parcial. En las pruebas in vitro, el tamoxifeno activa los receptores estrogénicos endometriales, lo que induce la regulación positiva de éstos y de los receptores de progesterona (ER y PR).

En este estudio, los autores analizaron los posibles efectos del tamoxifeno sobre la expresión de estos receptores y los índices de crecimiento de los pólipos endometriales (Ki67 y Bcl-2) en pacientes posmenopáusicas tratadas o no con este agente.

El Ki67 es un marcador sensible y específico de la proliferación celular y se lo ha encontrado exclusivamente en células en proliferación. Por ejemplo, las células quiescentes o en reposo (fase Go) no expresan el antígeno Ki67. El Bcl-2 es un inhibidor apoptótico cuya expresión prolonga la supervivencia celular al inhibir específicamente la muerte celular programada.

El estudio se diseñó para analizar la hipótesis nula de que el tamoxifeno no afectaría la expresión de los receptores hormonales ni los marcadores de proliferación celular o apoptosis de los pólipos endometriales de mujeres posmenopáusicas expuestas al tamoxifeno o no.

Materiales y métodos

Se definieron como posmenopáusicas aquellas mujeres mayores de 50 años con más de un año de amenorrea. En este grupo fueron incluidas 16 mujeres con edades de entre 50 y 72 años. Nueve recibían 20 mg diarios de tamoxifeno por un período superior a los 3 meses para la prevención de la recurrencia del cáncer de mama. Sus edades variaron entre 52 y 69 años.

Los pólipos endometriales se obtuvieron en forma prospectiva de las mujeres que presentaron una hemorragia anormal y luego fueron sometidas a polipectomía. Se realizaron pruebas de inmunohistoquímica para la detección de ER, PR, Ki67 y Bcl-2 en ambos grupos de estudio. Para el análisis estadístico se emplearon métodos no paramétricos como la prueba de Mann-Whitney y la correlación de Spearman.

Resultados

La tinción fue intensa para los ER de las glándulas y estroma de los pólipos de ambos grupos y su expresión fue significativamente inferior en las glándulas de las mujeres tratadas con tamoxifeno. Los PR también presentaron un aumento de la tinción en ambos grupos pero las pacientes expuestas al tamoxifeno presentaron un mayor -y significativo- aumento de la expresión de los receptores de progesterona en el estroma de los pólipos.

El marcador de proliferación celular Ki67 se tiñó relativamente menos en ambos grupos y no se detectaron diferencias significativas en la expresión de las mujeres expuestas o no al tamoxifeno. Respecto del Bcl-2, las pacientes expuestas presentaron un aumento significativo de la expresión glandular y estromal.

Las glándulas endometriales de los pólipos (expuestas o no al tamoxifeno) presentaron una correlación significativa entre los ER, PR y el marcador de proliferación Ki67. No obstante, no se observó correlación positiva entre la expresión del ER y los marcadores de apoptosis en las glándulas o el estroma de las mujeres tratadas o no con este agente.

Discusión

Algunos estudios han sugerido que los pólipos endometriales crecen como resultado de la disminución de la apoptosis (caracterizada por un aumento de la expresión del Bcl-2) más que por un incremento de la proliferación celular. En este estudio, los autores demostraron que la utilización del tamoxifeno disminuye significativamente la expresión de los ER en las glándulas del pólipo y aumentan la expresión de los PR en el estroma de las mujeres posmenopáusicas. No obstante, estos resultados difieren levemente de estudios previos, hecho quizá motivado por errores en el análisis estadístico. En una de estas investigaciones se encontró un descenso significativo de la expresión del ER en el estroma expuesto al tamoxifeno y ningún efecto sobre la expresión de los PR. Los autores emplearon la prueba de la t de Student para analizar la significación estadística pero asumieron que los grupos se encontraban distribuidos normalmente, lo que no se demostró. En otro estudio, los investigadores observaron que los ER disminuían significativamente en las glándulas y en el estroma de los pólipos tratados con tamoxifeno. En este ensayo se empleó la prueba de Wilcoxon, que mide variaciones entre 2 grupos relacionados; los pólipos analizados en este caso no estaban relacionados, de manera tal que las conclusiones obtenidas son estadísticamente objetables.

En el presente estudio, los pólipos expuestos al tamoxifeno presentaron una baja tasa de proliferación celular similar pero un incremento significativo de muerte celular programada en relación con los pólipos de mujeres posmenopáusicas no tratadas con tamoxifeno.

La apoptosis es un proceso celular muy regulado y en el endometrio funcional se correlaciona estrechamente con la expresión de los receptores hormonales a través del ciclo menstrual. Por el contrario, los autores demostraron que este control hormonal no se observó en los pólipos de los 2 grupos de mujeres evaluadas. Estos hallazgos permiten sustentar la hipótesis de que los pólipos endometriales son tumores que resultan de la desrregulación de la apoptosis y que el tamoxifeno aceleraría este proceso.

En conclusión, señalan los autores, el tamoxifeno posee efectos variables sobre la expresión de los receptores hormonales de los pólipos endometriales al disminuir los ER y aumentar los PR, los que puede deberse a su antagonismo estrogénico parcial, que favorece el crecimiento de los pólipos al disminuir la apoptosis celular.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología