Qué Dosis de Ceftriaxona Necesitan los Pacientes Dializados con Infecciones Pulmonares

• AUTOR : Simon N, Dussol B, Sampol E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Population Pharmacokinetics of Ceftriaxone and Pharmacodynamic Considerations in Haemodialysed Patients
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 45(5):493-501, 2006
• MICRO: La dosis de antibióticos debe ser ajustada en los pacientes dializados. Los estudios farmacodinámicos recomiendan 2 g de ceftriaxona luego de cada sesión de diálisis, en especial en aquellos sujetos con infecciones severas graves o cuando el intervalo entre las dosis sea mayor de 48 horas.

Una de las cefalosporinas de tercera generación más comúnmente usadas en el tratamiento de infecciones por gérmenes grampositivos y gramnegativos es la ceftriaxona. Presenta buena actividad frente a Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus sensible a la meticilina, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y Neisseria spp. Varios estudios e investigaciones han demostrado la actividad de este antibiótico en diferentes infecciones extrahospitalarias.

Los sujetos en hemodiálisis por enfermedad renal terminal (ERT) tienen un elevado índice de mortalidad secundario a infecciones pulmonares y muchas veces reciben ceftriaxona como tratamiento antibiótico. La resistencia a dicho este fármaco es común en estos pacientes.

Su volumen de distribución en individuos sanos oscila varía entre 5.8 l y 13.5 l; del 95% al 98% de la droga se encuentra unida a proteínas, del 45% al 60% se elimina sin modificar por vía renal mientras que el resto es secretado en la bilis como metabolitos inactivos. La vida media aumenta en la insuficiencia renal y varía desde 6 a 9 horas en personas sanas hasta 50 horas en pacientes con insuficiencia renal grave.

La hemodiálisis puede depurar la droga y el grado de remoción dependerá del tipo de membrana utilizada (polisulfona, cuprofan, etc.); sin embargo, no hay concordancia en las investigaciones con respecto a la cantidad de antibiótico removido durante este proceso. En general se indica ceftriaxona posdiálisis para evitar posibles pérdidas del antibiótico. Los médicos enfrentan dos 2 problemas: utilizar bajas dosis de ceftriaxona con riesgo de que se desarrolle resistencia y ocurra el fracaso terapéuticofracase la terapia o emplear dosis similares a las utilizadas en pacientes con función renal normal con el mayor riesgo de que se produzcan efectos secundarios como seudolitiasis biliar.

El objetivo de este estudio fue determinar los parámetros farmacocinéticos de la ceftriaxona luego de la hemodiálisis y optimizar su utilización en pacientes con ERT sobre la base de los conocimientos farmacodinámicos.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio abierto, prospectivo con pacientes ambulatorios hemodializados que padecían bronconeumonía. Los criterios de inclusión fueron: edad entre 18 y 80 años, peso de 40 a 90 kg, ERT [(depuración de creatinina < 10 ml/min]), diagnóstico de bronconeumonía tratada con ceftriaxona. Se administraron 1 o 2 g de la droga inmediatamente después de la diálisis.

Las sesiones de hemodiálisis fueron similares en todos los pacientes; tuvieron una duración de entre 4 y 6 horas, y se utilizaron membranas de diacetato de celulosa de bajo flujo con un coeficiente de filtración de 9.3 ml/h/mm Hg. Todos los pacientes recibieron hemodiálisis cada 48 horas durante la semana y cada 72 horas los fines de semana.

A los participantes se les extrajeron 5 muestras de sangre: una luego de administrar el antibiótico (transcurridos 5 a 15 minutos), otra antes de la siguiente dosis y el resto entre ambas. Las determinaciones plasmáticas de la droga fueron realizadas mediante cromatografía líquida de alta resolución. La velocidad de flujo fue de 1.2 ml/min y se cuantificó la ceftriaxona mediante detección ultravioleta. El límite inferior de cuantificación fue 2 m g/ml y las curvas de calibración fueron lineales entre éste y los 200 m g/ml.

Los datos fueron analizados con el programa NONMEM y las concentraciones plasmáticas de ceftriaxona fueron descritas con modelos farmacocinéticos unicompartimentales o bicompartimentales. Se estimaron las variabilidades de los parámetros farmacocinéticos entre individuos con un modelo de error proporcional. El rendimiento del modelo fue evaluado por métodos gráficos y estadísticos. Para los modelos diagnósticos gráficos se utilizaron las siguientes comparaciones: a) concentración observada versus predecible, b) residuo ponderado versus tiempo, c) residuo ponderado versus concentración predecible, d) concentración individual predecible versus observada.

Se utilizó el modelo final y la base de datos poblacional para realizar una simulación de Monte Carlo y, posteriormente, otra con muestras adicionales añadidas a las 48 y 72 horas para simular la concentración valle luego de la primera dosis.

Los autores calcularon el tiempo en que se producía exceso de la concentración plasmática libre por sobre la concentración inhibitoria mínima (T > CIM) y la concentración libre en el valle, para predecir actividad antibacteriana.

Resultados

Fueron incluidos 50 pacientes para el análisis farmacocinético; a 28 de ellos se les administró 1 g de ceftriaxona y el resto recibió 2 g, en ambos casos por vía intravenosa e inmediatamente después de la hemodiálisis. Se utilizaron 134 muestras plasmáticas para el modelo farmacocinético. La mejor descripción de los datos se obtuvo del modelo bicompartimental.

Ninguna de las covariables evaluadas (edad, peso, altura, sexo, índice de masa corporal, albúmina) tuvo una disminución de la función objetiva y no fueron utilizadas en el modelo final. La vida media de la ceftriaxona fue de 27.5 horas.

Los T > CIM promedios luego de la administración de 1 g de la droga fueron 60.3 horas y 2.5 horas para valores de corte de 1 mg/l y 8 mg/l, respectivamente. Tras administrar 2 g de ceftriaxona los valores correspondientes fueron 88.5 horas y 17.7 horas, en el mismo orden.

Las concentraciones libres simuladas (mediana, primer y tercer cuartilo) a las 48 y 72 horas de recibir 1 g del antibiótico fueron 1.11, 0.63 y 1.89 mg/l, y 0.63, 0.28 y 1.18 mg/l, respectivamente. Para el caso de 2 g de ceftriaxona resultaron 2.50, 1.40 y 4.52 mg/l y 1.37, 0.60 y 2.70 mg/l, respectivamente.

Discusión

Las concentraciones plasmáticas de ceftriaxona se describen mejor a través del modelo bicompartimental. Ninguna de las covariables evaluadas influenciaron influenció los parámetros farmacodinámicos. Los cambios en la depuración del antibiótico habían sido estudiados previamente en una población de edad variada; resultan menos marcados entre los adultos, desde un promedio de 17.3 ml/min (18 a 49 años) hasta 15.5 ml/min (50 a 74 años).

Patel y col.aboradores dieron a conocer parámetros farmacocinéticos en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal y concluyeron que el área bajo la curva (ABC) de ceftriaxona aumentaba al disminuir la función renal. Sin embargo, este aumento fue moderado en comparación con la mayoría de las cefalosporinas de tercera generación debido a que la droga también se elimina por vía biliar pero sin circulación enterohepática. Recientemente se demostró que pacientes críticos graves con insuficiencia renal tuvieron una menor depuración de ceftriaxona y un mayor volumen de distribución con el concomitante aumento de la vida media de eliminación. Según los autores, los pacientes dializados tuvieron empeoramiento de la depuración a 0.36 l/h y la vida media se prolongó a 27.5 horas; por lo tanto, la secreción biliar de ceftriaxona no alcanza a compensar la falta de eliminación renal, necesitándose ajustes de dosis específicos.

Los pacientes hemodializados deberían recibir dosis inferiores o iguales dosis de antibióticos a intervalos más prolongados aunque se deben tener en cuenta algunas consideraciones farmacodinámicas.

En los últimos años se ha descrito la farmacodinamia de varios agentes antibacterianos. Las fluoroquinolonas y los aminoglucósidos son antibióticos cuyo poder bactericida depende de la concentración, y el pico de concentración plasmática/CIM y los índices ABC/CIM son predictores importantes del resultado de la actividad de estos fármacos. La actividad bactericida de los beta- lactámicos se relaciona mejor con la T > CIM de un microorganismo y se clasifican como dependientes del tiempo. La ceftriaxona logra la máxima eficacia cuando las concentraciones plasmáticas libres exceden la CIM durante 80% a 100% del tiempo entre dosis. La CIM para S. pneumoniae es 1 mg/l mientras que para los estafilococos sensibles a la meticilina se recomiendan CIM entre 2 y 8 mg/l.

Los autores demostraron que luego de administrar 1 o 2 g de ceftriaxona, el tiempo promedio para alcanzar concentraciones de 1 mg/l es de 60 y 88.5 horas, respectivamente. Por lo tanto, con la administración de 1 g algunos pacientes estarían por debajo del punto de corte de 1 mg/l antes de la siguiente dosis. A las 72 horas de administrar 1 g de ceftriaxona la concentración disminuyó a un promedio de 0.63 mg/l.

Independientemente de la dosis utilizada, ningún paciente tuvo concentración libre de antibiótico por encima de la CIM antes de la siguiente dosis cuando el punto de corte fue 8 mg/l. El tiempo para alcanzarlo fue siempre menor de 48 horas. Luego de suministrar 2 g de ceftriaxona, la concentración del antibiótico cayó por debajo de 8 mg/l a las 18 horas de la administración, que corresponde al 37.5% del intervalo (48 horas). Por consiguiente, los pacientes infectados por gérmenes con una CIM de 8 mg/l no resultarán tratados efectivamente con 1 o 2 g de ceftriaxona administrada luego de cada sesión de hemodiálisis y estarán en riesgo de presentar resistencia al antibiótico.

La ceftriaxona puede ser efectiva en la mayoría de los pacientes dializados cuando el punto de corte es de 1 mg/l; no obstante, debido a la variabilidad interindividual, algunos sujetos pueden tener en el valle concentraciones por debajo de la CIM cuando se administra 1 g del fármaco. Debido a la dificultad para identificarlos, los autores recomiendan administrar 2 g del antibiótico inmediatamente después de la diálisis, en especial si la próxima sesión será recién en 72 horas; de esta manera, también se evita la posibilidad de que se desarrolle resistencia a la droga.

En conclusión, los autores señalan que al administrar 1 g de ceftriaxona posdiálisis algunos pacientes con bronconeumonía alcanzan concentraciones subóptimas cuando el punto de corte para S. pneumoniae es 1 mg/l. Debido a que la droga es un antibiótico bactericida dependiente del tiempo, recomiendan utilizar 2 g de ceftriaxona intravenosa inmediatamente después de terminar la sesión de diálisis, en especial en aquellos pacientes con infecciones graves o cuando el intervalo entre diálisis sea mayor de 48 horas.

Especialidad: Bibliografía - Infectología