Una Actualización en Tratamiento Antifúngico Combinado

• AUTOR : Fohrer C, Fornecker L, Nivoix Y, y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Antifungal Combination Treatment: A Future Perspective
• CITA : International Journal of Antimicrobial Agents 27(Supl. 1):25-30, Jun 2006
• MICRO : El uso combinado de antifúngicos es una nueva opción para combatir las micosis. Aunque existen pocos trabajos concluyentes, los datos existentes sugieren que el tratamiento combinado puede ser útil en algunos subgrupos de pacientes.

Tratamiento combinado: estado actual

Actualmente, las drogas de elección para el tratamiento de las micosis sistémicas no tienen una eficacia del 100%. Un estudio comparativo reciente demostró que sólo en el 53% de los pacientes con aspergilosis invasiva tratados con voriconazol se obtuvo una respuesta parcial o completa. Además, la mortalidad persiste elevada con un 30% en la aspergilosis invasiva, 39% para la candidiasis invasiva, 70% para las fusariosis y hasta un 80% en las zigomicosis. El fracaso clínico ha llevado al desarrollo de nuevos antifúngicos, al aumento en la dosificación y a la combinación de 2 o más de estos agentes.

Si bien está ampliamente aceptado que la combinación de 2 drogas antifúngicas puede ser efectiva, la criptococosis meníngea es el único ejemplo clínico de una micosis diseminada en la que se combina anfotericina B y flucitosina. En el resto de los casos se teme por el antagonismo entre la anfotericina B y los azoles, aunque estudios recientes demuestran un efecto sinérgico in vivo con la combinación de ambos. Sin embargo, con la aparición de las equinocandinas, el tratamiento combinado parece ser promisorio.

Beneficio teórico del tratamiento antifúngico combinado

Algunas de las ventajas del tratamiento combinado residen en el sinergismo resultante de la inhibición en los distintos estadios de una misma vía metabólica, aumento de la penetración celular de un agente por la acción de otra droga en la pared celular, acción en diferentes blancos moleculares, menor toxicidad debida a dosis individuales inferiores de cada fármaco, aceleración de la respuesta al tratamiento, reducción de los días de internación y disminución de la resistencia. La combinación de antifúngicos también puede llevar a un antagonismo o a elevada toxicidad, a la disminución de la eficacia de uno de los agentes y al aumento de las interacciones farmacológicas.

Datos in vitro

Los resultados de la susceptibilidad in vitro no predicen la eficacia en los pacientes debido a que los factores del huésped son decisivos en la respuesta al tratamiento. Los estudios in vitro donde se combinan antifúngicos también son debatidos. Los autores resumen algunos de los ensayos más importantes.

Candida spp

En un modelo in vitro de infecciones por Cándida, Lewis y colaboradores demostraron que el uso simultáneo de fluconazol y anfotericina B no provoca interacciones, mientras que la administración secuencial de ambos fármacos reduce de manera sustancial la actividad de anfotericina B contra Candida spp.

La asociación in vitro de anfotericina B y flucitosina muestra resultados contradictorios. Se ha demostrado sinergia con caspofungina y anfotericina B y con la primera droga y posaconazol en infecciones por Candida spp resistentes al fluconazol.

Otras levaduras

La combinación de anfotericina B con flucitosina es de primera elección en el tratamiento de la criptococosis meníngea; sin embargo, estudios in vitro muestran resultados discordes. La combinación de fluconazol y flucitosina no muestra antagonismo; lo opuesto sucede con la unión de anfotericina B y fluconazol, itraconazol o posaconazol para el tratamiento de la enfermedad por Criptococcus neoformans. La asociación de caspofungina con anfotericina B o fluconazol fue sinérgica y aditiva pero no antagónica.

Aspergillus spp

Varios estudios demostraron que la única combinación no antagónica es caspofungina con anfotericina B o voriconazol. La combinación de flucitosina y anfotericina B ha ofrecido resultados contradictorios que muestran sinergia, antagonismo o indeferencia. También se observó antagonismo con la utilización simultánea de anfotericina B e itraconazol, mientras que no hay trabajos que avalen la combinación de anfotericina B con terbinafina.

Otros hongos

Diversas investigaciones demostraron el efecto sinérgico de anfotericina B con caspofungina y terbinafina con los nuevos azoles para el tratamiento de las infecciones por Fusarium. Scedosporium spp tiene baja sensibilidad para anfotericina B, mientras que S. prolificans es resistente a la mayoría de los antifúngicos, incluidos los azoles. El único fármaco activo contra Zygomycetos es la anfotericina B.

Infecciones experimentales

Estudios experimentales con cerdos guinea inmunosuprimidos farmacológicamente e infectados con A. fumigatus demostraron la superioridad del tratamiento combinado de voriconazole y caspofungina en relación con el tratamiento individual con alguno de los 2 fármacos; sin embargo, no todas las combinaciones muestran un efecto sinérgico. Otras investigaciones señalan una mayor mortalidad en ratones neutropénicos con aspergilosis pulmonar tratados con anfotericina B y ravuconazol en comparación con aquellos que recibieron una sola droga.

Evaluación clínica

Efectos tóxicos y farmacocinética

Un estudio multicéntrico, abierto y en fase I evaluó la tolerabilidad en la combinación de anfotericina B y caspofungina para el tratamiento de pacientes inmunocomprometidos con fiebre de origen desconocido. Los autores concluyeron señalandoron que la terapia combinada era segura y bien tolerada y que la combinación farmacológica no aumentó el porcentaje de efectos adversos. No existe demasiada información de la farmacocinética cuando se combinan antifúngicos.

Eficacia

Estudios recientes in vitro demostraron un efecto indiferente -o, en algunos casos, aditivo- de anfotericina B deoxicolato y los nuevos azoles. Un ensayo clínico con pacientes con candidemia demostró una mayor respuesta al tratamiento en aquellos tratados con altas dosis de fluconazol y anfotericina B deoxicolato en comparación con los sujetos que recibieron una sola droga.

En una evaluación retrospectiva en pacientes con aspergilosis pulmonar se observó mayor índice de respuesta en los pacientes tratados con anfotericina B deoxicolato y caspofungina en comparación con los sujetos que recibieron que recibieron los fármacos por separado.

En otro estudio histórico se comparó la efectividad de voriconazol más caspofungina versus voriconazol como monoterapia en pacientes con aspergilosis invasiva y trasplante alogénico de médula ósea que no respondieron a la anfotericina B. El tratamiento combinado fue superior a la monoterapia con cada fármaco por separado. Si bien la falta de estudios prospectivos y aleatorizados no permite obtener conclusiones definitivas, la mayor supervivencia observada en este grupo apoya el uso combinado de antimicóticos como primera elección para la aspergilosis refractaria a la anfotericina B.

Los autores publicaron resultados retrospectivos de 17 pacientes con micosis diferentes tratados con terapia combinada (caspofungina + anfotericina B y caspofungina + azólico). No se observaron diferencias significativas en los niveles plasmáticos de creatinina, enzimas hepáticas y bilirrubina antes y después del tratamiento. Los resultados obtenidos apoyan el empleo de terapias combinadas.

Los autores concluyen señalando que la terapia antifúngica combinada ha demostrado una buena efectividad; sin embargo, se necesitan más trabajos bien diseñados para que pueda utilizarse como tratamiento de primera elección. De todas formas, puede ser útil en pacientes con trasplante de médula ósea y aspergilosis diseminada, neutropénicos crónicos o que presenten infecciones diseminadas con compromiso del sistema nervioso central.

Especialidad: Bibliografía - Infectología