Comparan la Eficacia y la Seguridad del Hidrocloruro de Olopatadina y del Fumarato de Rupatadina en la Rinitis Alérgica Estacional

• AUTOR : Maiti R, Jaida J, Palani A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Olopatadine Hydrochloride and Rupatadine Fumarate in seasonal Allergic Rhinitis: A comparative Study of Efficacy and Safety
• CITA : Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics 2(4):270-276, Oct 2011
• MICRO : La olopatadina podría ser superior en eficacia a la rupatadina, en los enfermos de más de 12 años con rinitis alérgica estacional. La olopatadina también se asoció con un mejor perfil de seguridad. 

Introducción

Los estornudos, el prurito, la rinorrea, la congestión nasal y la hiperreactividad nasal son los síntomas que caracterizan a la rinitis alérgica (RA), la enfermedad atópica más frecuente, con una prevalencia del 25% al 35%. La RA puede ser estacional (RAE), perenne (RAP) o perenne con exacerbaciones estacionales. La RA se asocia con un deterioro significativo de la calidad de vida y con un mayor riesgo de otras enfermedades.

Las manifestaciones clínicas de la RA obedecen a la liberación de mediadores inflamatorios por las células cebadas, luego de la interacción del alérgeno con la IgE de superficie. La histamina es uno de los principales mediadores, de allí que los antihistamínicos (antiH1) son muy utilizados para el alivio de los síntomas. Sin embargo, los estudios recientes también revelaron la participación del factor activador de plaquetas (platelet-activating factor [PAF]) en la fisiopatología de la RA. El PAF induce vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular que contribuyen con la rinorrea y la congestión nasal. La histamina participa esencialmente en la respuesta precoz, ya que está presente en los gránulos de las células cebadas y se libera rápidamente luego del contacto con el alérgeno. En cambio, el PAF se sintetiza después de la exposición alergénica y, por ende, tiene un papel esencial en la reacción tardía.

Diversas quimioquinas CC, entre ellas la proteína quimiotáctica de los monocitos (monocyte chemotactic protein [MCP])-1, la MCP-3, el RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted) y la eotaxina, participan en el reclutamiento selectivo de los eosinófilos y basófilos en la mucosa nasal. Dichas citoquinas también inducen la liberación de histamina, mientras que la histamina aumenta la transcripción de los genes de las quimioquinas CC, un círculo vicioso responsable de la persistencia de la inflamación alérgica. Debido a que en la fisiopatología de la enfermedad intervienen múltiples mediadores, el tratamiento con fármacos que bloquean a más de uno de ellos podría ser más eficaz.

La olopatadina y la rupatadina son dos antiH1 de nueva generación que suprimen los efectos mediados por la histamina y por el PAF. El hidrocloruro de olopatadina es un antagonista H1 selectivo que inhibe los efectos del PAF y la liberación de mediadores inflamatorios lipídicos, tales como leucotrienos y tromboxano de los neutrófilos y eosinófilos. Diversos trabajos clínicos a doble ciego confirmaron la utilidad de la olopatadina en el tratamiento de la RA, urticaria crónica y conjuntivitis. Además, la olopatadina parece ser más eficaz para aliviar la obstrucción nasal en los enfermos con RA. El fumarato de rupatadina es un antiH1 selectivo, no sedante y de efecto prolongado; además es un antagonista del PAF. La rupatadina se utiliza en los enfermos de 12 años o más con RAE, RAP y urticaria crónica idiopática. El fármaco se asocia con inicio rápido del efecto y con alivio sintomático importante al poco tiempo de la ingesta. Asimismo, por su acción prolongada, se lo puede administrar en una única dosis diaria.

Si bien la olopatadina y la rupatadina son eficaces para el tratamiento de la RA, los estudios en general han mostrado algunas diferencias farmacodinámicas entre ambos agentes. Por ejemplo, la rupatadina parece actuar sobre la interleuquina (IL) 6 y la IL-8, mientras que la olopatadina actuaría sobre los leucotrienos (LT), el tromboxano A2 (TXA2), las taquiquininas, las quimioquinas CC y el antígeno asociado con la función de los leucocitos (leucocyte function-associated antigen 1 [LFA-1]). El presente estudio se diseñó con el propósito de comparar la eficacia clínica y la tolerabilidad de ambos fármacos en el tratamiento de la RAE; para ello se utilizaron distintos parámetros: el Total Nasal Symptom Score (TNSS) y el Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ/Adolescent Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (AdolRQLQ), la concentración total de IgE y el recuento de los glóbulos blancos (total y diferencial).

Pacientes y métodos

La investigación incluyó a 70 pacientes de 12 a 60 años con RAE de 6 meses o más de duración y con sensibilización cutánea confirmada en el año previo al estudio. Se excluyeron a los enfermos con trastornos anatómicos nasales importantes, con pólipos nasales, con antecedentes de cirugía nasal, con rinitis atrófica o medicamentosa o con asma en actividad (necesidad de tratamiento regular con corticoides por vía inhalatoria, beta agonistas o ambos). Tampoco se incluyeron a los enfermos con infecciones del tracto respiratorio en las dos semanas anteriores al estudio, entre otros criterios de exclusión.

El estudio tuvo un diseño aleatorizado, abierto, de grupos paralelos y una duración de 2 semanas. Los enfermos fueron reclutados en un único centro; después de una semana durante la cual recibieron placebo, los pacientes con un TNSS de 8 puntos o más y con una puntuación de 2 o mayor para la congestión nasal en las 12 horas previas fueron asignados al tratamiento con olopatadina, en dosis de 10 mg por día, por vía oral (n = 35; grupo A) o a la terapia con rupatadina en dosis de 10 mg diarios, por vía oral durante el mismo período (n = 35; grupo B). Al inicio del estudio, los participantes completaron los cuestionarios de síntomas y de calidad de vida (el AdolRQLQ se utilizó en los enfermos de menos de 18 años) y se realizaron los estudios bioquímicos correspondientes. Todas las valoraciones se repitieron a las dos semanas de tratamiento.

El parámetro primario de evaluación fue el cambio en el TNSS entre el inicio y el día 14; dicho instrumento permite conocer la gravedad del prurito nasal, de los estornudos, de la rinorrea y de la congestión nasal en escalas de 0 (ausencia de síntomas) a 3 puntos (síntomas graves); el puntaje máximo del TNSS es de 24.

El RQLQ es un cuestionario de calidad de vida específico para la RA, que valora los problemas físicos, emocionales y sociales vinculados con la enfermedad. Los enfermos refirieron sus percepciones en la semana previa, en relación con las actividades cotidianas, el sueño, los síntomas nasales, las manifestaciones oculares y otras manifestaciones no asociadas con la RAE.

Los efectos adversos se registraron con la metodología del National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC). El análisis estadístico se realizó con pruebas de la t y de Fisher, según el caso.

Resultados

Las características basales de los participantes de ambos grupos fueron semejantes. La edad promedio de los enfermos fue de 37.6 años; el 54% fue de sexo femenino y la RAE llevaba 15. 4 meses de evolución en promedio.

Se registró una diferencia de 262 glóbulos blancos/µl en el grupo A (p = 0.07) y de 200 leucocitos/µl en el grupo B (p = 0.09). Igualmente, el porcentaje de neutrófilos se redujo en 0.9% y 1 % en ambos grupos, respectivamente. Ninguna de las diferencias entre los grupos fue significativa.

El recuento absoluto y el porcentaje de eosinófilos disminuyeron en 206 células/µl y en 2.04% en el grupo A (p < 0.001 para ambas comparaciones) y en 117 células/µl y 1.21% respectivamente, en el grupo B (p < 0.001 en ambos casos). En la comparación de las diferencias promedio en cada grupo, los cambios observados en los enfermos del grupo A fueron significativos respecto de las modificaciones que se registraron en los pacientes del grupo B (p = 0.012 y p = 0.017, respectivamente). En los pacientes de los grupos A y B, se produjo una disminución promedio de la IgE total de 36.4 UI/ml y de 16.5 UI/ml, respectivamente ((p < 0.001 en ambos casos). La diferencia entre los dos grupos fue significativa a favor de la olopatadina (p = 0.01).

En los pacientes del grupo A, el TNSS disminuyó en promedio 6.5 puntos (p < 0.001), mientras que, en los enfermos del grupo B, la disminución fue de 2.7 puntos en promedio (p < 0.001). Las diferencias entre los grupos fueron significativas (p < 0.001). Un total de 25 y 17 pacientes de los grupos A y B, respectivamente, presentaron una disminución del TNSS del 25%; la diferencia fue clínicamente significativa (p = 0.038). El puntaje promedio del RQLQ descendió 0.67 puntos y 0.40 puntos en promedio en los grupos A y B, respectivamente; la diferencia entre los grupos fue significativa (p = 0.015).

Los dos fármacos se toleraron bien; un paciente tratado con rupatadina presentó sedación y un enfermo de cada grupo presentó fatiga y cefalea. Otro paciente tratado con rupatadina refirió sequedad bucal. La incidencia global de efectos adversos fue del 6.9% en el grupo A y del 14.3% en el grupo B (p = 0.42). Todos los efectos adversos fueron de intensidad leve (grado 1 según el CTC). 

Discusión

La mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la inflamación que caracteriza a la RA ha permitido la elaboración de fármacos con mayor eficacia, especialmente de antihistamínicos que bloquean la acción de la histamina y del PAF. Si bien la rupatadina y la olopatadina han sido eficaces en estudios previos en enfermos con RA, el presente es el primer trabajo que compara directamente la eficacia de ambos agentes.

La participación de los eosinófilos en las enfermedades alérgicas se conoce desde hace años. Los eosinófilos liberan mediadores inflamatorios lipídicos, citoquinas y proteínas de los gránulos. Las enfermedades alérgicas suelen asociarse con un aumento del recuento de los eosinófilos; más aún, el incremento de los eosinófilos es el hallazgo patognomónico de la reacción de fase tardía de la respuesta inflamatoria de la RA. En este contexto, los resultados del presente estudio indican que la olopatadina es superior a la rupatadina en el descenso de los eosinófilos.

Los pacientes alérgicos suelen presentar niveles altos de IgE total; cuando se exponen al alérgeno, la concentración de la IgE aumenta y el incremento se mantiene durante unas dos semanas. La olopatadina fue superior a la rupatadina en la reducción de la IgE.

Igualmente, la olopatadina fue más eficaz que la rupatadina para el alivio sintomático, reflejado en el TNSS; la olopatadina superó a la rupatadina en términos de la calidad de vida.

Debido al antagonismo de la histamina y del PAF, ambos fármacos se consideran muy útiles para el tratamiento de la RA; la diferencia entre las dos sustancias podría obedecer a factores farmacodinámicos. La rupatadina se une con elevada afinidad a los receptores H1 de histamina y suprime la producción de la IL-6 y de la IL-8 inducida por la histamina. En opinión de los autores, sobre la base de diversas investigaciones, la superioridad de la olopatadina podría obedecer a diversos mecanismos, entre ellos a la reducción del PAF en un 52.8%, a la supresión de la liberación de leucotrienos y de TBX2 y a la menor formación de PAF al reducir la liberación de ácido araquidónico de los fosfolípidos de las membranas celulares, tal vez por la interferencia con la fosfolipasa A2. Asimismo, un grupo refirió que la olopatadina inhibe la liberación de leucotrienos de los eosinófilos y la expresión de la molécula de adhesión intercelular 1 y de la E selectina mediada por histamina. En células de músculo liso traqueal, la olopatadina suprimió el aumento intracelular del calcio, asociado con la histamina. Además, la rupatadina bloqueó el recambio de fosfoinosítidos inducido por la histamina en células epiteliales conjuntivales humanas y en fibroblastos de la córnea. La olopatadina inhibió la liberación de mediadores, asociada con la exposición al antígeno y la liberación de histamina inducida por anticuerpos contra la IgE en las células cebadas humanas. Asimismo, en modelos con animales, la olopatadina inhibió la liberación de taquiquininas de las terminaciones nerviosas y bloqueó la liberación de quimioquinas CC por las células epiteliales nasales humanas. Por su parte, la olopatadina suprimió la expresión de la las moléculas de adhesión CD11a/CD18 y CD11b/CD18, asociada con la IL-5, en los eosinófilos peritoneales de ratas. Estos hallazgos sugieren que la olopatadina podría evitar el reclutamiento de los eosinófilos en los sitios de inflamación. Finalmente, la olopatadina inhibe in vitro la quimiotaxis de los monocitos y de los neutrófilos.

Conclusiones

Los hallazgos del presente estudio sugieren que la olopatadina es superior en eficacia a la rupatadina para el tratamiento de la RA. El perfil de seguridad también fue mejor con la olopatadina, respecto de la rupatadina. Los autores concluyen señalando que los estudios futuros multicéntricos, aleatorizados y a doble ciego con mayor cantidad de pacientes serán de gran ayuda para confirmar las observaciones encontradas.

Especialidad: Alergia - Bibliografía