Evalúan los Riesgos y Beneficios del Uso de Dabigatrán en la Prevención del Tromboembolismo Venoso Luego de una Cirugía Ortopédica

• AUTOR : Schulman S, Majeed A
• TITULO ORIGINAL : A Benefit-Risk Assessment of Dabigatran in the Prevention of Venous Thromboembolism in Orthopaedic Surgery
• CITA : Drug Safety 34(6):449-463, 2011
• MICRO : Los autores recomiendan el uso de este fármaco luego de las cirugías ortopédicas mayores que requieren una anticoagulación prolongada.

Introducción

El dabigatrán es un anticoagulante nuevo que inhibe la trombina en forma directa y reversible. Se administra por vía oral como un profármaco, el dabigatrán etexilato. El dabigatrán se distribuye a todos los órganos a excepción del sistema nervioso central. La vida media del principio activo es de 14 a 17 horas después de dosis múltiples en pacientes con función renal normal, pero al ser excretado en un 80% por orina, la vida media es más prolongada en pacientes con insuficiencia renal.

Actualmente, el dabigatrán está indicado en Europa para la tromboprofilaxis de cirugías ortopédicas. Algunos estudios recientes han demostrado que este fármaco es tan eficaz como la warfarina para prevenir la aparición de accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular, para lo cual está aprobado en los EE.UU. y Canadá.

Las ventajas de dabigatrán, en comparación con la warfarina, son un inicio de acción más rápido, menos interacciones farmacológicas y fármacoalimentarias y ausencia de necesidad de controles de rutina y ajustes de la dosis. Además, la vía oral de administración le proporciona una ventaja importante en relación con muchos otros anticoagulantes.

En esta revisión, los autores discuten la profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) a la que apunta el tratamiento con dabigatrán, en comparación con otras estrategias preventivas y con un énfasis especial en la enoxaparina. Asimismo, se discuten los beneficios y los riesgos de la terapia con este anticoagulante oral.

Epidemiología del tromboembolismo venoso posoperatorio

El TEV sintomático se produce normalmente después del alta hospitalaria y es la causa más común de las reinternaciones de emergencia después de procedimientos quirúrgicos. En un estudio basado en la población, se observó que el 67% de los TEV sucede dentro del primer mes posterior al alta.

La aparición de TEV es a menudo el resultado de la confluencia entre varios factores de riesgo. En los pacientes de cirugía ortopédica, los factores de riesgo de TEV más típicos son el trauma quirúrgico, las fracturas de las extremidades inferiores o de la pelvis, la inmovilización después de la cirugía, la obesidad y la vejez. Otros factores de riesgo relativamente comunes en la población de edad avanzada son la insuficiencia cardíaca congestiva, la insuficiencia respiratoria y las várices. El riesgo de desarrollar trombosis venosa profunda (TVP) está fuertemente relacionado con el número de factores de riesgo concomitantes, y oscila del 11% con un factor de riesgo al 100% con cinco factores de riesgo.

Historia natural del TEV

El TVP posoperatorio comienza, generalmente, en las válvulas de las venas de la pantorrilla, donde el flujo de sangre es lento. Es frecuente que el proceso trombótico ya haya comenzado durante la cirugía, y en pacientes con fracturas de cadera a veces, incluso, antes de la cirugía. El 50% de los trombos se resuelven espontáneamente en tres días, pero entre el 10% y el 20% se extienden en forma proximal y pueden causar una embolia pulmonar (EP), que puede ser sintomática o asintomática. Cuanto más proximal es el trombo, mayor es el riesgo de EP. Aproximadamente, el 75% de las TVP que tienen lugar tras una cirugía ortopédica se localizan en la pierna operada.

Las consecuencias de la TVP a largo plazo son el síndrome postrombótico con inflamación crónica de la pierna, dolor, hiperpigmentación y lipodermatoesclerosis. En las formas más graves, también es posible que se produzcan úlceras venosas. El síndrome postrombótico se observa en el 20% al 50% de los pacientes que sufrieron una TVP sintomática, pero también puede suceder después de la trombosis asintomática. El EP puede complicarse con la aparición de hipertensión pulmonar crónica en aproximadamente un 4% de los individuos.

Propósito y resultados de la profilaxis antitrombótica

Los pacientes sometidos a cirugía mayor ortopédica, que incluye el reemplazo total de cadera (RTC), reemplazo total de rodilla (RTR) y la cirugía de fracturas de cadera, deben recibir tromboprofilaxis debido a su alto riesgo de TEV. Con el uso rutinario de la profilaxis de la trombosis, la EP fatal es ahora poco común, mientras que el TEV sintomático aún se presenta en el 1.3% al 10% de los pacientes dentro de los 3 meses posteriores a la cirugía.

Comparación del dabigatrán con la enoxaparina

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular (HBPM) y es el único agente con el cual se ha comparado el dabigatrán en el contexto de la profilaxis primaria del TEV.

Los metanálisis de los estudios de profilaxis prolongada que compararon la enoxaparina con placebo demostraron que esta sustancia reduce la incidencia de TVP proximal y sintomático en pacientes que se someten a un RTC y, en menor medida, en aquellos que se realizan un RTR. Sobre la base de estos resultados, la duración de la profilaxis del TEV en pacientes sometidos a cirugías ortopédicas se extendió a un mes.

La profilaxis con HBPM es, por lo general, bien tolerada y no requiere controles estrictos de laboratorio, en comparación con otros tipos de anticoagulantes. La mayoría de los pacientes o sus familiares pueden aprender la técnica de autoinyección subcutánea. Sin embargo, si las inyecciones tienen que ser aplicadas por profesionales de la salud, la rentabilidad de este fármaco es cuestionable y es aquí donde se destacan los beneficios de los agentes que se pueden administrar por vía oral.

Riesgos del uso de dabigatrán

En los estudios que evaluaron los efectos adversos del dabigatrán, se comprobó un aumento leve de las transaminasas y con menor frecuencia que el observado con la enoxaparina (1.5% y 3.1%, respectivamente). No hubo pacientes con aumento de las transaminasas y de la bilirrubina simultáneamente, ni se produjeron casos de trombocitopenia.

Con dosis de 150 mg y 220 mg diarios no se registraron aumentos en la incidencia de hemorragias en comparación con la HBPM. Tampoco hubo diferencias significativas en cuanto a otros eventos relacionados con la seguridad, como hemorragias graves, infecciones de la herida quirúrgica, eventos cardiovasculares y toxicidad. Además, los eventos adversos que llevaron a la interrupción del fármaco del estudio no difirieron entre ambos fármacos. Los autores creen que la mayoría de las hemorragias mayores estuvieron, probablemente, relacionadas con el procedimiento quirúrgico, y no tanto con el tratamiento anticoagulante.

Los eventos adversos más comunes (con una incidencia > 10%) fueron náuseas, vómitos, constipación y fiebre, todos ellos esperables luego de una cirugía mayor. Estos eventos sucedieron con la misma frecuencia con las tres alternativas de tratamiento.

No hubo ningún efecto mutagénico o tumorigénico en los estudios preclínicos. Sin embargo, las mujeres en edad fértil deben ser instruidas para evitar el embarazo durante el tratamiento con dabigatrán. Asimismo, dado que la eliminación del dabigatrán depende, en gran medida, de la excreción renal, algunos subgrupos poblacionales podrían estar en riesgo de acumulación de dabigatrán, con la consiguiente propensión a sufrir complicaciones hemorrágicas graves. Un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min es un criterio de exclusión en todos los estudios realizados con dabigatrán. En cualquier caso, se recomienda emplear la dosis más baja de dabigatrán (150 mg) en pacientes con insuficiencia renal moderada.

Terapias alternativas

Con respecto a los inhibidores orales del factor X activado, el rivaroxaban fue más eficaz que la enoxaparina en la prevención del TEV tras el RTC y el RTR en ensayos en fase III y en trabajos con pacientes con TEV sintomático. La enoxaparina tuvo una eficacia similar a la del dabigatrán en dosis de 220 mg/día (odds ratio [OR]: 0.76, intervalo de confianza del 95% (IC95): 0.44 a 1.31) y un perfil de seguridad también similar (OR: 0.90, IC95: 0.71 a 1.15). Igualmente, la enoxaparina fue menos eficaz que el rivaroxaban (OR: 2.04, IC95: 1.32 a 3.17), pero se asoció con un menor riesgo de sangrados (OR: 0.79, IC95: 0.62 a 0.99).

Los métodos de tromboprofilaxis mecánica pueden reducir el riesgo de TVP, aunque parecen tener menos eficacia que los fármacos anticoagulantes para la prevención de la TVP proximal luego de un RTC. Sin embargo, para los pacientes con alto riesgo de sangrado que tienen contraindicaciones para los anticoagulantes puede considerarse el uso de métodos mecánicos.

Riesgos y beneficios del dabigatrán

El TEV es una complicación grave cuando es sintomático, lo que sucede del 2% al 4% de los pacientes que no reciben ningún tipo de profilaxis de la trombosis después una artroplastia de miembros inferiores. No obstante, la EP fatal es muy poco común en estos individuos.

El dabigatrán tiene un beneficio similar a la HBPM, que disminuye el riesgo de TEV sintomático aproximadamente en un 70% después de un RTC, y en menor medida después de un RTR. Una ventaja adicional del dabigatrán es la vía de administración oral.

El principal riesgo del uso de anticoagulantes es la aparición de hemorragias. Sin embargo, el uso de dabigatrán en el momento oportuno en relación con la cirugía y la reducción de la primera dosis en un 50% reducen el riesgo de hemorragia mayor aproximadamente al 1%, similar al asociado con el uso de HBPM y placebo. Los estudios del dabigatrán a largo plazo tampoco han encontrado indicios de toxicidad hepática.

Conclusiones

La cirugía ortopédica mayor está asociada con un riesgo elevado de TEV, que se manifiesta, fundamentalmente, como una TVP asintomática, aunque también se ha demostrado una incidencia notable de TEV sintomática diagnosticada tras el alta hospitalaria.

Se ha demostrado que las HBPM pueden reducir la aparición de cualquier tipo de TVP, incluida la TVP proximal y, en los pacientes que se someten a un RTC, también disminuyen la incidencia de TVP sintomática, aunque se asocian con un incremento en la frecuencia de sangrados en comparación con el placebo. Los estudios que compararon la enoxaparina con el dabigatrán arrojaron resultados similares con respecto a la eficacia general, el riesgo de sangrado y los efectos adversos.

 

La principal ventaja del dabigatrán es su administración por vía oral y la ausencia de necesidad de controles estrictos de laboratorio o de ajustes de dosis, en comparación con los antagonistas de la vitamina K. Sin embargo, la falta de un antídoto específico contra el dabigatrán es motivo de preocupación.

En conclusión, la relación entre los riesgos y los beneficios del dabigatrán se puede considerar como favorable para la prevención del TEV tras la cirugía ortopédica mayor, sobre todo cuando se requiere un tratamiento posquirúrgico prolongado.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología