Analizan la Eficacia y Seguridad de la Terapia Antiagregante Plaquetaria luego de la Colocación de una Endoprótesis Vascular Liberadora de Fármacos

• AUTOR : Mohammad R, Goldberg T, Cheng J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Antiplatelet Therapy After Placement of a Drug-Eluting Stent: A Review of Efficacy and Safety Studies
• CITA : Clinical Therapeutics 32(14):2265-2281, Dic 2010
• MICRO : La terapia antiagregante plaquetaria dual, que combina una tienopiridina con aspirina, reduce la tasa de trombosis posterior a la colocación de una endoprótesis vascular liberadora de fármacos, además de disminuir la morbilidad y la mortalidad. Por su parte, la terapia antiagregante plaquetaria triple ha brindado resultados positivos en determinado tipo de pacientes. 

Introducción

La retrombosis y la reestenosis son complicaciones frecuentes de la intervención coronaria percutánea. La tasa de reestenosis de la endoprótesis vascular (stent) en pacientes con lesiones de bajo riesgo es de entre el 15% y el 20%, mientras que esta tasa asciende del 30% al 60% en aquellos con lesiones más complejas.

La terapia antiagregante plaquetaria (TAP) combinada fue utilizada en primera instancia para reducir la incidencia de trombosis aguda del stent metálico. Los primeros estudios utilizaban una combinación de warfarina y aspirina. Más tarde, se evaluó el efecto de las tienopiridinas (ticlopidina y clopidogrel) combinadas con aspirina. En comparación con la terapia anticoagulante, la TAP dual se asoció con reducciones significativas en las tasas de eventos cardíacos y trombosis del stent.

Por su parte, el uso de stent liberadores de fármacos (SLF) ha reducido notablemente la incidencia de reestenosis comparado con los stents metálicos. Sin embargo, se ha sugerido que los primeros presentan un incremento en el riesgo de retrombosis tardía (de 30 días a 1 año), especialmente cuando se interrumpe la TAP dual en forma prematura (antes de los 6 meses). Además, en algunos casos se ha observado una reestenosis muy tardía (mayor de 1 año) luego de la colocación de un SLF independientemente del régimen antiagregante plaquetario implementado.

La trombosis tardía del stent se asocia con una alta morbilidad y mortalidad. Se han postulado factores clínicos, angiográficos y de procedimiento capaces de predecir este tipo de trombosis. Entre los primeros se encuentran la diabetes mellitus, la angina inestable y la interrupción prematura de la terapia con clopidogrel. Los factores de riesgo angiográficos incluyen lesiones extensas (mayores de 20 mm), lesiones en la bifurcación y oclusión coronaria total crónica. Por su parte, el principal factor de riesgo relacionado con el procedimiento es el uso de stents múltiples.

La TAP dual compuesta por una tienopiridina más aspirina es el régimen actualmente recomendado para reducir los eventos cardíacos debidos a la retrombosis posterior a la colocación de un SLF. El presente trabajo expone la información disponible acerca de la eficacia y seguridad de las distintas TAP utilizadas para la prevención de la trombosis del stent y de los eventos cardíacos luego de la colocación de un SLF. 

Métodos

Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos de la bibliografía con el fin de encontrar artículos en inglés relacionados con la eficacia clínica y la seguridad de la TAP dual o triple implementada luego de la colocación de un SLF. Para ser incluidos en la revisión, los estudios de eficacia debían tener como objetivo principal la evaluación de los resultados clínicos (tasa de trombosis del stent o criterio compuesto por muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio [IM] y accidente cerebrovascular), mientras que los estudios de seguridad debían tener como objetivo principal o secundario la evaluación de la tasa de hemorragias durante el tratamiento.

Resultados

Se identificaron 10 estudios clínicos que evaluaban la eficacia de la TAP luego de la colocación de un SLF. Cinco de ellos también evaluaban la seguridad.

Aunque el uso de un SLF ha sido asociado con bajo riesgo de trombosis del stent, varios estudios observacionales han informado altas tasas de complicaciones clínicas tardías, posiblemente debido al incremento en el riesgo de trombosis tardía. Sin embargo, se debe tener presente que dicho incremento se obtuvo, principalmente, a partir de estudios observacionales e informes de casos y que, además, estos estudios utilizaban definiciones diferentes y no evaluaban la trombosis del stent como criterio principal.

Un estudio prospectivo observacional llevado a cabo en pacientes que recibían TAP dual informó que la interrupción de la terapia con clopidogrel antes de los 6 meses se asoció con tasas más altas de trombosis tardía del stent en el grupo de pacientes con SLF en comparación con el grupo de stent metálico, así como tasas más altas de eventos clínicos adversos. Asimismo, otro estudio también informó que la interrupción de la terapia con tienopiridinas dentro de los 6 meses posteriores a la colocación del SLF resultó ser un factor predictivo significativo de trombosis del stent, y otro concluyó que los pacientes que interrumpieron tempranamente la terapia con clopidogrel experimentaron tasas significativamente más altas de eventos clínicos a largo plazo (mortalidad y eventos cardíacos graves) que quienes continuaron con dicha terapia. Por su parte, la administración de 600 mg de dosis de carga de clopidogrel hasta 6 horas antes de la angioplastia disminuyó la tasa de IM asociada con el procedimiento en comparación con la dosis de carga convencional de 300 mg, y resultó ser una opción segura en pacientes de bajo riesgo.

Además, varios estudios compararon la eficacia y seguridad de la TAP triple (clopidogrel, cilostazol y aspirina) con la de la terapia dual. Los resultados de estos estudios indicaron reducciones significativas en las tasas de reestenosis, revascularización de la lesión y eventos cardíacos adversos a los 6 meses en pacientes que recibieron terapia triple, en comparación con aquellos que recibieron terapia dual. Asimismo, la terapia triple se asoció con una mortalidad general, una mortalidad de origen cardíaco y una tasa de eventos cardíacos adversos graves significativamente más bajas durante la hospitalización y a los 8 meses, en comparación con la terapia dual.

Otros estudios compararon la eficacia y seguridad de la terapia dual compuesta por prasugrel y aspirina con la que utiliza clopidogrel y aspirina. Según los resultados, el empleo de prasugrel y aspirina luego de la colocación del stent se vinculó con una reducción significativa en la tasa de eventos isquémicos y de trombosis del stent comparado con el uso de clopidogrel y aspirina en pacientes con síndrome coronario agudo. Igualmente, el grupo tratado con prasugrel también obtuvo una reducción significativa de la tasa de trombosis del stent y de eventos isquémicos a los 15 meses de iniciado el tratamiento en comparación con el grupo que recibió clopidogrel.

En cuanto a la seguridad de la TAP, la información disponible indica que el uso de la terapia triple no se relacionó con un aumento en el riesgo de hemorragias respecto de la terapia dual. Un estudio que comparó ambos regímenes no encontró episodios de hemorragias graves en ninguno de los dos grupos.

Por su parte, otro estudio informó que el uso de una dosis de carga de clopidogrel de 600 mg no se asoció con un aumento en la tasa de hemorragias a los 30 días en comparación con la dosis de carga convencional; de todos modos, este hallazgo requiere confirmación en estudios más amplios.

También, el uso de prasugrel se vinculó con un aumento significativo en las tasas de hemorragia total y de hemorragia grave respecto del uso de clopidogrel. El incremento en el riesgo de hemorragia intracraneal fue significativamente más alto en el grupo tratado con prasugrel que en el que recibió clopidogrel. A estos casos, los pacientes con accidente cerebrovascular previo, los mayores de 75 años o aquellos con un peso menor de 60 kg presentaron mayor riesgo de hemorragias. 

Discusión

La TAP dual con clopidogrel y aspirina es el tratamiento de elección para la prevención de la trombosis del stent. Se debe tener en cuenta que los ensayos clínicos analizados utilizaron una duración empírica de la terapia (3 meses para los stents liberadores de sirolimus y 6 meses para los stents liberadores de paclitaxel). En general, los resultados de los ensayos apoyan el uso de la TAP dual y de una dosis de carga de clopidogrel en los pacientes que son sometidos a la colocación de un SLF, aunque la duración óptima de la terapia aún no ha sido establecida.

Las fortalezas de los estudios sobre SLF incluyen su naturaleza prospectiva, el adecuado tamaño de la muestra y el diseño, que abarca a grupos control. No obstante, algunos estudios presentaban ciertas limitaciones, como la falta de aleatoriedad, el cálculo erróneo del tamaño de la muestra y la exclusión de pacientes de alto riesgo. De todos modos, sobre la base de los 3 estudios capaces de detectar diferencias estadísticamente significativas, el uso de la TAP dual por 6 a 12 meses parece tener un efecto beneficioso en pacientes que fueron sometidos a la colocación de un SLF, aunque se destaca la necesidad de llevar a cabo estudios aleatorizados amplios de mayor duración.

La TAP triple obtuvo mejores resultados que la dual, y no se observaron diferencias significativas en las tasas de hemorragias entre ambos regímenes terapéuticos. Los resultados favorables fueron observados, principalmente, en pacientes con IM y elevación del segmento ST, sobre todo si eran mujeres, mayores de 65 años y con diabetes mellitus. Por lo tanto, la TAP triple parece ser una opción válida, particularmente en los pacientes que presentan las características descriptas.

La combinación de prasugrel y aspirina obtuvo mejores resultados que la combinación de clopidogrel y aspirina en pacientes con síndrome coronario agudo que fueron sometidos a una intervención coronaria percutánea. Sin embargo, se observaron tasas de hemorragias graves más altas con prasugrel más aspirina en pacientes con síndrome coronario agudo que fueron sometidos a una cirugía de revascularización, pero no en aquellos en quienes no se practicó este procedimiento.

Las normativas actuales recomiendan el uso de 75 mg/día de clopidogrel por 12 meses o más luego de la colocación de un SLF y de 325 mg/día de aspirina por al menos 3 meses luego de la colocación de un stent liberador de sirolimus y por al menos 6 meses si el stent libera paclitaxel, seguido de 75 a 162 mg/día de manera indefinida. La continuación de la terapia con clopidogrel por más de 12 meses debe ser considerada en pacientes que no tienen un riesgo alto de hemorragias. Asimismo, se recomienda tanto el uso de clopidogrel como de prasugrel en pacientes con IM y elevación del segmento ST sometidos a intervención coronaria percutánea.

Igualmente, los autores señalan la importancia de mantener la terapia con clopidogrel de manera ininterrumpida e indican, además, que si bien una mayor duración de la TAP que la que se recomienda actualmente podría ser beneficiosa, los riesgos de continuar la terapia por más de un año aún se desconocen. A su vez, se sabe que la trombosis del SLF puede suceder a pesar de la continuidad de la terapia.

Por último, se reconoce que la presente revisión tiene varias limitaciones; entre ellas, que incluyó sólo artículos publicados en inglés, que muchos de los estudios estaban patrocinados por el fabricante del producto en estudio (lo cual puede dar origen a un sesgo) y que no se incluyó análisis farmacoeconómico alguno.

Conclusiones

Según la información disponible, el régimen de elección para la prevención de la trombosis del stent y la reducción de la morbilidad y mortalidad es la combinación de clopidogrel (dosis de carga de 300 a 600 mg, seguido de una dosis de mantenimiento de 75 mg/día por 12 meses) y aspirina (325 mg/día por al menos 3 meses si se trata de un stent liberador de sirolimus y 6 meses si libera paclitaxel, seguido de 75 a 162 mg/día de manera indefinida). El prasugrel puede ser apropiado en pacientes con síndrome coronario agudo sometidos a intervención coronaria percutánea, pero no en aquellos sometidos a cirugía de revascularización, dado que se asocia con un incremento significativo en el riesgo de hemorragias. Por último, los autores concluyen que la TAP triple podría ser adecuada para determinados pacientes de alto riesgo.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología