Últimos Avances en la Clasificación, la Evolución y la Farmacoterapia de la Artritis Idiopática Juvenil

• AUTOR : Beresford M
• TITULO ORIGINAL : Juvenile Idiopathic Arthritis: New Insights into Classification, Measures of Outcome, and Pharmacotherapy
• CITA : Pediatric Drugs 13(3):161-173, 2011
• MICRO : Esta revisión resalta los avances recientes para la clasificación, la evolución y la farmacoterapia de la artrtitis idiopática juvenil.

Introducción

La artritis idiopática juvenil (AIJ) se define como la artritis de origen desconocido que comienza antes de que el niño cumpla 16 años, persiste durante al menos 6 semanas y cuando se descarta toda otra causa conocida de artritis. Es la enfermedad reumatológica pediátrica más frecuente, si bien los datos epidemiológicos varían según el país, el grupo étnico, el diseño de estudio y las cohortes. La incidencia anual es de alrededor de 10 por cada 100 000 niños.

Los esfuerzos de colaboración a nivel internacional en los últimos años generaron diversos avances en cuanto a la comprensión de la fisiopatología, el manejo y la evolución clínica de la AIJ. El objetivo del presente trabajo fue revisar el desarrollo de sistemas de clasificación y de consensos sobre el uso de medidas de evolución apropiadas. Si bien se realizaron ensayos clínicos que permitieron generar una base sólida para cuestiones como el tratamiento, los autores consideran que falta conocer mucho acerca de esta afección propia de niños y jóvenes. Esta revisión delinea los avances recientes en relación con la clasificación, la evolución y la farmacoterapia de la AIJ.

Clasificación

Los integrantes de la International League of Associations for Rheumatology (ILAR) introdujeron la nomenclatura nueva de AIJ y propusieron la revisión de los criterios previos de clasificación conocidos como los «criterios de Durban». Con el objetivo de delinear categorías relativamente homogéneas con fines de investigación, se propusieron ocho subtipos de AIJ, mutuamente excluyentes. La aplicación y validación clínica inicial de estos criterios remarcaron su utilidad, pero también sus limitaciones a nivel prospectivo por lo que, en 2001, la ILAR los revisó y se enfocó en la aclaración de las definiciones, la mayor congruencia entre los criterios de inclusión y exclusión, la consistencia de la estructura y la modificación de los detalles de ciertos subtipos. Estos criterios revisados constituyen el sistema de clasificación actual reconocido por la Food and Drug Administration (FDA) y las normativas europeas para la investigación de agentes terapéuticos.

La heterogeneidad de condiciones que forman parte de los varios subtipos de la AIJ probablemente refleja la variabilidad en su fisiopatología. Los autores sugieren que, dada la naturaleza autoinmune de la enfermedad, es probable que la susceptibilidad inmunogenética se combine con uno o más factores ambientales. Esta variabilidad clínica en los fenotipos de AIJ desafía a los equipos asistenciales y de investigación, por lo cual se remarca la posibilidad de definir grupos fenotípicos estrictamente homogéneos. Pero, a la vez, el encuadrar a los pacientes e individuos en esquemas rígidos puede ser peligroso.

Al momento de la publicación de los criterios revisados de la ILAR, se reconoció que iban a ser necesarias ulteriores revisiones en respuesta a los datos nuevos. La aplicación de los criterios actuales demostró que estos son más transparentes y fáciles de aplicar y que una menor proporción de niños con artropatía inflamatoria quedaban sin clasificar. Sin embargo, surgen problemas en los casos de los menores que podrían encuadrar en dos o más categorías, o donde los criterios de exclusión podrían afectar la clasificación de un paciente individual con sintomatología típica de AIJ.

En la actualidad, hay estudios que, además, intentan distinguir subcategorías de los subtipos de AIJ en función de la expresión genética o de las imágenes aportadas por la resonancia magnética nuclear.

Medidas de desenlace apropiadas

Cada vez se pone más énfasis en la atención holística de los niños y jóvenes con AIJ, que debería ser provista por equipos multidisciplinarios de profesionales de la salud entrenados en el cuidado de los menores y sus familias afectados por una condición que es crónica y compleja. Lo mínimo con lo que los pacientes deberían contar son estándares de atención que faciliten un diagnóstico temprano, un mejor acceso a la información, apoyo, cuidado y tratamiento, la maximización de la autonomía, la inclusión social y la calidad de vida.

Las medidas apropiadas de desenlace en la AIJ necesitan tener en cuenta los síntomas subjetivos de los pacientes respecto de esta dolencia, una valoración objetiva de los signos persistentes de inflamación, incluir una valoración riesgo-beneficio de cualquier intervención por realizar, sea farmacológica o no, valorar la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y determinar el daño a largo plazo.

El desarrollo de medidas de evolución adecuadas, obligatorias para conducir ensayos clínicos para nuevos agentes terapéuticos de manera exitosa, ha sido una meta importante de los esfuerzos internacionales provenientes de los grupos de investigación reumatológica en pediatría, ya que, además, permiten hacer comparaciones estandarizadas de cohortes de pacientes y caracterizar los fenotipos.

Existe un conjunto central de criterios de desenlace aprobado por la FDA que tiene en cuenta seis variables: la valoración general de la actividad de la enfermedad hecha por el médico, la valoración de bienestar general realizada por el paciente o su familiar, la capacidad funcional (determinada por Child Health Assessment Questionnaire), el número de articulaciones con artritis activa, el número de articulaciones con movilidad limitada y la velocidad de eritrosedimentación. Se ha determinado que los pacientes pueden evaluarse con diversos criterios según la mejoría mayor o igual al 30%, 50%, 70% o 90% en al menos 3 de las 6 variables, sin empeoramiento de más de una de las variables restantes mayor al 30%. Estos criterios constituyeron la base de la inclusión y las medidas de desenlace de todos los ensayos clínicos recientes sobre AIJ. Pero, si bien se considera importante hacer una determinación de la mejoría clínica en respuesta a determinada intervención terapéutica, los autores consideran igual de relevante definir cuánto tiempo permanecen los pacientes libres de enfermedad activa, teniendo en cuenta que la AIJ es un trastorno fluctuante con remisiones y recaídas.

Los objetivos de las intervenciones en la AIJ son la remisión y la eventual cura de la enfermedad, por lo cual se desarrollaron definiciones estandarizadas de enfermedad inactiva, remisión con la medicación y remisión sin necesidad de tratamiento, según se trate de formas oligoarticulares, poliarticulares o sistémicas de AIJ. Aunque se determinó su validez preliminar y se las usó en forma retrospectiva, estas definiciones aguardan su validación prospectiva, ya que se las reconoce como medidas de desenlace importantes para los ensayos clínicos. De todas formas, los autores admiten que muy pocos estudios hasta la fecha informaron datos de remisión completa, por lo cual sugieren el concepto de «enfermedad con actividad mínima» como un estado aceptable que puede ser útil como meta terapéutica o herramienta de desenlace.

Avances en la farmacoterapia

Estudios recientes demostraron que las inyecciones intraarticulares de corticoides al mismo tiempo del comienzo con metotrexate permiten obtener un beneficio importante en la AIJ oligoarticular o poliarticular que abarca grandes articulaciones. La triamcinolona hexacetonida permitió prolongar la remisión en conjunto con metotrexate y hasta dos tercios de las articulaciones pueden permanecer en ese estado durante un año.

Respecto de los corticoides sistémicos, no hay ensayos que hayan evaluado su uso en la AIJ, aunque se los emplea en la práctica como tratamiento agresivo temprano de las formas poliarticulares graves, en la espera de la aparición de los efectos terapéuticos de los otros agentes empleados. Los autores señalan la importancia de reducir la carga acumulativa de estos fármacos que pueden complicar el desarrollo óseo.

Los ensayos tempranos con metotrexate demostraron un beneficio terapéutico significativo, que lo parangonó como el pilar de la terapia que modifica el curso a largo plazo de las formas poliarticulares de la AIJ. Su principal papel lo cumple en el control y el mantenimiento de la remisión, pero demanda de 2 a 3 meses en ser eficaz, y su efecto puede continuar en aumento hasta por 1 año. Se encontró que su administración a razón de 10 a 15 mg/m2 por semana, por vía oral o subcutánea, permite lograr un beneficio clínico óptimo. Desafortunadamente, no todos los niños responden lo suficiente al metotrexate por vía oral, con un 72% de los casos que presentan una tasa de mejoría del 30% a dosis estándares. También se demostró que este fármaco mejora de forma significativa el CVRS en paralelo a la mejoría del estado clínico, aunque cerca de un 12% de los niños tratados sufren trastornos gastrointestinales significativos, como náuseas, vómitos y anorexia, que pueden complicar la adhesión al tratamiento. Las exacerbaciones pueden constituir otro problema, ya que hasta un 60% de los pacientes puede sufrir una recaída luego de la interrupción de la medicación, lo cual lleva a una escalada del tratamiento. 

Terapias biológicas

La introducción de agentes diseñados genéticamente para bloquear selectivamente los efectos de las citoquinas, las células inmunes efectoras o las interacciones entre células cambió el paradigma de la farmacoterapia de la AIJ. Sin embargo, el informe hecho por la FDA de 48 casos de enfermedades malignas acaecidas en niños que recibieron inhibidores del factor de necrosis tumoral (etanercept, infliximab y adalimumab), con 19 de ellos diagnosticados en niños con AIJ, destaca los riesgos potenciales de estos agentes y la necesidad de conducir estudios de farmacovigilancia pediátrica a largo plazo. Los casos informados por la FDA provinieron de diversas partes del mundo, sin información aportada con respecto al trasfondo de incidencia de malignidad dentro otras terapias inmunosupresoras y fuera de estas en los pacientes con AIJ, ni acerca de las cifras de las poblaciones, lo cual dificulta la valoración del riesgo real. Diversos estudios que evaluaron los datos de seguridad en cuanto a la malignidad en cohortes de niños con AIJ informaron una mayor frecuencia de linfomas en los enfermos tratados con etanercept que en los niños sanos. Otros efectos adversos raros, pero graves, en estos sujetos incluyen infecciones oportunistas, tuberculosis, trastornos desmielinizantes y algunas enfermedades autoinmunes.

Las terapias biológicas actuales de la AIJ con eficacia demostrada por diversos ensayos incluyen al etanercept, infliximab, adalimumab, abatacept, tocilizumab y anakinra, un antagonista de los receptores de la interleuquina-1.

Conclusiones

Los avances en el cuidado holístico de los niños y los jóvenes con AIJ aumentaron significativamente las expectativas y esperanzas de los pacientes y los profesionales involucrados. El desarrollo de un sistema de clasificación apropiado y de estrategias de evolución relevantes para los enfermos fueron claves para establecer una base más robusta de información de la AIJ. Los ensayos clínicos recientes llevaron a avances importantes en la optimización de las intervenciones y en la determinación del papel cumplido por las nuevas terapias biológicas, pero los autores señalan la importancia de la eficacia a largo plazo y la farmacovigilancia.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología