El Efecto de los Flavonoides en las Enfermedades Relacionadas con la Edad

• AUTOR : Prasain J, Carlson S, Wyss J
• TITULO ORIGINAL : Flavonoids and Age-Related Disease: Risk, Benefits and Critical Windows
• CITA : Maturitas 66(2):163-171, Jun 2010
• MICRO : Los flavonoides pueden utilizarse como tratamiento adyuvante en la prevención y el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la edad; no obstante, muchos de los productos herbales parecen potenciar algunas afecciones y no son seguros en todos los casos.

Introducción

Los flavonoides son los polifenoles más comunes en la dieta de los seres humanos. Estos compuestos son metabolitos secundarios de las plantas, que se subdividen en distintos grupos: flavonas, flavonoles, flavononas e isoflavonas. En las plantas, los isoflavonoides protegen contra el efecto oxidativo, proveen el color que atrae los polinizadores y repelen los ataques inflingidos por insectos o microbios.

Algunas investigaciones recientes demostraron que estos compuestos aportan beneficios para la salud, sobre todo en el síndrome metabólico (SM) y el cáncer; también influyen sobre el sistema nervioso central y el sistema inmunitario. Se estima que el 42% de los adultos de los EE.UU. consume suplementos dietéticos y que aproximadamente el 33% de las mujeres recibe suplementos herbales en forma regular.

La fuente más difundida de isoflavonas a nivel comercial son los porotos de soja y los productos derivados de esta última. El incremento del interés en los consumidores llevó a que se pongan a la venta suplementos que contienen soja, trébol rojo o kudzu. Recientemente se investigó el papel que desempeñan estas fuentes de isoflavonoides en la prevención de las enfermedades relacionadas con la edad, como la aterosclerosis, el cáncer y la osteoporosis.

Este artículo describe los efectos de los flavonoides sobre la salud, aunque se centra especialmente en el SM y en las afecciones que lo conforman, como la diabetes, la hipercolesterolemia (obesidad) y la hipertensión.

Bioquímica de los flavonoides

Los isoflavonoides más comunes existen bajo la forma de O-glucósidos (daidzeína y genisteína) y la absorción de estos compuestos en el intestino delgado es muy baja debido a que son muy hidrófilos. Estas dos sustancias son isoflavonoides primarios que también se conocen como fitoestrógenos, debido a que comparten propiedades con estas hormonas. La mayor parte de las isoflavonas se absorben por difusión pasiva no iónica y sus restos glucosídicos, al ser muy hidrófilos, reducen el transporte pasivo a través de la membrana. Algunos flavonoides utilizan los transportadores de glucosa dependientes de sodio. Por lo tanto, la baja absorción de estos compuestos constituye una barrera para su aplicación clínica. Como el resto de los flavonoides, las isoflavonas experimentan el metabolismo de primer paso hepático antes de pasar a la circulación periférica y alcanzar los órganos blanco. Además, actúan como sustrato de distintas enzimas del intestino delgado. La mayor parte de estos compuestos circula en el torrente circulatorio como conjugados del ácido glucurónico. El metabolito principal de la genisteína, la genisteína-O-beta-glucurónico, tiene circulación enterohepática y, debido a ésta, la biodisponibilidad de la genisteína en ratas es alta y se puede acumular en el tracto gastrointestinal.

Las isoflavonas ingeridas son sometidas a hidrólisis y degradadas en el colon debido a la acción catalítica de las enzimas microbianas. Este es otro de los factores que afecta en mayor medida la biodisponibilidad de estos compuestos. Algunos autores estudiaron las propiedades farmacocinéticas de la genisteína y daidzeína y detectaron que en los sujetos sanos la concentración máxima de la genisteína se observa a las 5.2 horas y la de la daidzeína, a las 6.6 horas. En comparación con la primera, el volumen de distribución (VD) de la daidzeína es más amplio (236 l; VD de la genisteína: 161 l). No obstante, los datos indican que la biodisponibilidad de la genisteína es mayor y que su vida media es de 7.1 horas, mientras que la de la daidzeína es de 9.3 horas.

A diferencia de las anteriores, la puerarina, que es una isoflavona presente en la raíz de kudzu, es resistente a la hidrólisis intestinal y se absorbe intacta. Este compuesto pasa rápidamente a la circulación hasta alcanzar su concentración máxima, que empieza a declinar dentro de la primera hora. Las reacciones de fase I y II que experimenta son limitadas y se distribuye en distintos órganos (hígado, riñones, pulmones, páncreas, corazón, cerebro y ojos).

Debido a las diferencias en la absorción y el metabolismo de las isoflavonas, la composición de los productos de la soja y de los suplementos dietarios determinan los efectos de estos productos sobre la salud.

Los productos herbales y el SM

La hipertensión, la dislipidemia/obesidad y la hiperglucemia/hiperinsulinemia son factores que contribuyen a la aparición de SM y actúan de manera sinérgica aumentando la morbilidad y la mortalidad. La prevalencia de SM es muy dispar en ambos sexos: por ejemplo, es mucho menor en las mujeres premenopáusicas respecto de aquellas posmenopáusicas, dado que en estas últimas la frecuencia de dislipidemia y de hipertensión arterial se incrementa. Por este motivo, el riesgo de SM en las mujeres posmenopáusicas es igual al de los hombres de la misma edad. Estas observaciones sugieren que los estrógenos protegen contra las enfermedades metabólicas, lo que condujo a que aumente el interés por las terapias alternativas al tratamiento con estrógenos con el objetivo de reducir la prevalencia de este síndrome. Entre estas terapias figuran los flavonoides, que son compuestos que comparten algunas propiedades con estas hormonas.

Los productos herbales y la hipertensión

La hipertensión es uno de los factores que más contribuye a la aparición de SM y se relaciona en gran medida con la edad. También incrementa la incidencia de enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular y se presenta en el 60% de los adultos mayores de 65 años. Hasta el momento, es sabido que los mecanismos que participan en su desarrollo son poligénicos.

La prevalencia de hipertensión según el sexo también es dispar: por ejemplo, en las mujeres premenopáusicas, las cifras de presión arterial (PA) son menores que en los hombres de la misma edad; sin embargo, en la perimenopausia aumentan rápidamente y, alrededor de los 60 años, la PA promedio es igual a la de los hombres. Por este motivo, se propuso que los estrógenos y la progesterona circulantes podrían ejercer efectos cardioprotectores en las mujeres premenopáusicas y que la falta de estas hormonas, luego de la menopausia, podría explicar el incremento rápido de la PA, la prevalencia de hipertensión y otras enfermedades cardiovasculares pasada esta etapa.

La Women’s Health Initiative (WHI) evaluó el efecto de la terapia de reemplazo hormonal sobre las enfermedades cardiovasculares y detectó gran variedad de efectos adversos asociados con su uso. Estos hallazgos incrementaron el interés por métodos alternativos como los suplementos dietéticos, que actúan de manera similar a los estrógenos, pero que aparentemente no poseen los efectos adversos de estas hormonas.

Uno de los productos más estudiados y utilizados en la prevención cardiovascular es la soja, debido a que las isoflavonas que contiene son capaces de activar los receptores de estrógenos. Distintas investigaciones detectaron que la soja reduce la PA en las mujeres posmenopáusicas y en los hombres de la misma edad, tanto en aquellos con hipertensión como en normotensos. Algunos estudios intentaron relacionar estos efectos con la genisteína y la daidzeína, debido a que son compuestos que se unen con los receptores de estrógenos (sobre todo, los beta) y que actúan sobre la hipertensión. Estas acciones parecen explicar el efecto que se observa en la práctica clínica y en estudios en animales cuando se emplean suplementos de la soja. Los autores investigaron sus efectos en ratas con hipertensión espontánea y encontraron que en estos modelos los estrógenos y los flavonoides protegen contra la hipertensión. Asimismo, en ratas sometidas a ovariectomía, y también en machos, el suplemento de la dieta con genisteína provocó una reducción del 50% en la hipertensión que se produce en respuesta a una dieta abundante en ClNa.

El extracto de semillas de uva es otro flavonoide presente en el vino tinto. Distintas observaciones epidemiológicas detectaron que en los individuos franceses, bebedores de este tipo de vino, la mortalidad cardíaca es más baja y la salud vascular es mejor que la de los habitantes norteamericanos, a pesar de que ambos consumen dietas ricas en grasas. Estos hallazgos sugieren que los flavonoides del vino tinto parecen conferir un efecto protector contra la enfermedad coronaria. El mismo estudio mencionado detectó que la uva negra (tanto la piel como las semillas) presenta un número significativo de compuestos polifenólicos, como las fitoalexinas, las proantocianidinas y los flavonoides, que reducen de manera significativa el riesgo de enfermedad cardiovascular y de accidente cerebrovascular. El extracto de las semillas de uva está compuesto por distintos compuestos polifenólicos, como las catecinas monoméricas y las proantocianidinas. Este extracto también reduce la hipertensión sensible al ClNa en ratas hembras y machos con hipertensión espontánea y la PA en aquellas sometidas a ovariectomía y que reciben dieta normosódica. Aparentemente, estas acciones no participarían en los estrógenos.

El extracto de las semillas de uva aporta una proporción significativa de antioxidantes que reducen la cantidad de especies reactivas de oxígeno, que es alta en la enfermedad cardiovascular y el cáncer. Si se toman en cuenta todos los estudios realizados en roedores, los hallazgos indican que los compuestos polifenólicos presentes en las semillas o en la piel de las uvas negras impactan favorablemente sobre la hipertensión y el control de la PA.

En comparación con otros flavonoides, el efecto del extracto de raíz de kudzu sobre la hipertensión es relativamente leve.

Los productos herbales en la dislipidemia

La dislipidemia comprende el aumento de los niveles de colesterol total (CT), colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y la reducción del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc); además, se relaciona con la enfermedad cardiovascular, la enfermedad vascular periférica y el accidente cerebrovascular. Distintos estudios de observación detectaron que en las poblaciones que consumen dietas abundantes en vegetales, los niveles de CT y LDLc son más bajos, y también lo es la frecuencia de enfermedad cardíaca.

La niacina es un suplemento dietario que mejora el perfil lipídico debido a que aumenta los niveles de HDLc y disminuye los de LDLc. Otros suplementos con efectos similares son el extracto de levadura roja de arroz y los ácidos grasos omega-3.

En Asia, donde se consume una dieta rica en soja, los niveles de lípidos y la prevalencia de enfermedad coronaria suelen ser bajas, en comparación con las poblaciones occidentales. Distintos estudios comprobaron que las isoflavonas de la soja reducen los valores de LDLc, triglicéridos, las concentraciones plasmáticas de apolipoproteína B y aumentan los niveles de HDLc. Además, en sujetos obesos, el consumo de soja induce la reducción de peso y del índice de masa corporal.

El mecanismo de acción de la isoflavonas presentes en la soja abarca efectos similares a los de los estrógenos y otras vías alternativas. El fitoestrógeno genisteína activa los receptores de estrógenos beta, lo que disminuye la actividad de la lipoproteinlipasa y la lipogénesis. También podrían actuar mediante la vía del factor proliferador de los peroxisomas (PPAR), que controla la transcripción de distintos genes involucrados en el catabolismo de los lípidos y en la diferenciación de los adipocitos. A su vez, esta vía actúa como un inhibidor de la tirosinquinasa, por lo que puede bloquear la fosforilación de elementos que son necesarios para la diferenciación de los adipocitos.

Diversos estudios actuales indicaron que los polifenoles del vino tinto incrementan las concentraciones de HDLc y mejoran la oxidación de las LDL. Asimismo, incrementan los niveles intracelulares y plasmáticos de antioxidantes, por lo que aumentan la resistencia al estrés oxidativo y reducen la disfunción oxidativa de las células endoteliales inducidas por las LDL. El resultado de estas acciones es la disminución del riesgo de eventos cardiovasculares graves. Si bien el consumo moderado de alcohol mejora el perfil lipídico, el daño vascular y la aterosclerosis, el consumo en cantidades mayores no potencia estos efectos.

El efecto de los flavonoides en el control de la glucemia

En la última década se incrementó la prevalencia de diabetes tipo 2. Aproximadamente un tercio de los pacientes con esta afección lleva adelante alguna terapia complementaria o consume suplementos herbales.

En un número limitado de estudios se comprobó que la canela mejora el control de la diabetes, en tanto que algunos trabajos sugieren que ejerce este efecto mediante la activación de la vía PPAR y la regulación de genes relacionados con la señalización intracelular de la insulina y la lipogénesis en el tejido adiposo. El cromo (un oligoelemento) también mejora el control de la glucemia en individuos diabéticos.

Por su parte, el extracto de la raíz de kudzu contiene distintas isoflavonas; la principal es la puerarina, aunque también posee daidzeína y genisteína. En ratones con mutaciones en el gen ob murino (ratones ob/ob), los suplementos de extracto de kudzu y puerarina mejoran la tolerancia a la glucosa. Asimismo, los autores demostraron que en ratas con hipertensión espontánea y riesgo de accidente cerebrovascular, el suplemento con puerarina por períodos cortos o prolongados también mejora el control de la glucemia. No obstante, se debe investigar el efecto del kudzu en los individuos diabéticos.

El efecto de los flavonoides en las enfermedades relacionadas con la edad

En los adultos, el proceso de envejecimiento reduce la masa ósea, sobre todo en las mujeres posmenopáusicas que no reciben terapia de reemplazo hormonal u otro tratamiento alternativo. Distintos autores demostraron que las isoflavonas de la soja ejercen efectos positivos sobre la salud ósea en este último grupo y, probablemente, esto se deba a las propiedades que comparten con los estrógenos. No obstante, sus efectos aparentan ser más leves que los de la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos. La WHI demostró que el momento en que se administra la terapia hormonal es esencial y que lo mismo ocurriría con el tratamiento con flavonoides. Algunos estudios en animales sugieren que el inicio del tratamiento luego de la menopausia (cuando ya existen alteraciones en la respuesta de los receptores de estrógenos), con dosis altas de isoflavonas de la soja, puede agravar la pérdida ósea; esto hace suponer que las isoflavonas podrían ejercer un efecto dual sobre la salud ósea.

En el caso de la prevención y el tratamiento del cáncer, hasta el momento no se pudo identificar un producto herbal que sirva para todos las clases; por ejemplo, un agente que protege contra un tipo de cáncer puede potenciar otro. Otros autores indicaron que existen múltiples interacciones entre los productos herbales y los fármacos anticancerosos. Además, muchos de estos actúan de forma diferente y dependen de la sensibilidad de estos tumores por las hormonas sexuales. Diferenciar el genotipo y fenotipo de cada tumor podría hacer que el uso de estos productos, en la prevención y el tratamiento complementario del cáncer, fuera más eficaz.

A medida que aumenta la expectativa de vida, el número de individuos que presenta enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer y de Parkinson) es cada vez mayor. Algunos autores investigaron el efecto que ejercen los polifenoles sobre la función cerebral y demostraron que la alimentación con arándanos y frutilla, en roedores ancianos, revirtió de manera significativa las alteraciones motoras y cognitivas relacionadas con la edad. Inicialmente, se estimó que estos efectos eran consecuencia de la acción antioxidante de los productos herbales; sin embargo, este efecto fue mucho más potente que el que produce el efecto antioxidante por sí solo. Aparentemente, este tratamiento retrasa o revierte el deterioro de la función cerebral que se observa con la edad.

En las mujeres posmenopáusicas, el riesgo de deterioro cognitivo es mucho mayor que en aquellas premenopáusicas. Si bien hace una década se propuso el uso de la terapia de reemplazo hormonal en estas mujeres, distintos estudios demostraron gran número de efectos adversos con el tratamiento prolongado, mientras que los polifenoles de la dieta aportarían algunos de los beneficios de la terapia hormonal con menor incidencia de efectos indeseables.

Las uvas son abundantes en polifenoles y los que están presentes en las semillas presentan propiedades antihipertensivas y efectos beneficiosos sobre la función cognitiva de ratas ancianas que fueron sometidas a ovariectomía. Aparentemente, su mecanismo de acción no depende de la activación de los receptores de estrógenos pero sí de sus efectos antioxidantes. Estos polifenoles presentes en las semillas de la uva son antioxidantes más potentes que la vitamina E y C.

Perfil de seguridad y control de calidad de los productos herbales

El tratamiento con flavonoides no está exento de interacciones farmacológicas; por ejemplo, la silibina-a, que es un flavonoide presente en la leche de cardo, inactiva algunas isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 (3A4 y 2C9) e inhibe las glucuronosiltransferasas hepáticas. El extracto y los suplementos de Ginkgo biloba, que contienen quercetina o kaempferol, pueden suprimir la glucuronización intestinal y hepática del ácido micofenólico. El kava-kava es otro ejemplo conocido por su potencial hepatotóxico, en tanto que los flavonoides C-glucósidos presentes en su extracto pueden ejercer efectos mutagénicos.

La toxicidad asociada con los suplementos dietarios herbales se debe, en parte, a la contaminación de estos productos por bacterias y hongos o pesticidas, herbicidas y metales pesados. En los EE.UU. existe gran cantidad de productos que se comercializa sin ningún tipo de regulación referente a su validez y eficacia. La identificación y cuantificación correcta de sus principios activos es esencial para la aplicación preclínica y clínica de estos productos.

Conclusión

El uso de flavonoides aparenta ser de gran utilidad como adyuvante en la prevención y el tratamiento de distintas enfermedades relacionadas con la edad; sin embargo, es importante aclarar que algunos productos herbales pueden potenciar determinadas condiciones y no son seguros en todos los casos. Por este motivo, dado el interés creciente, es importante que los profesionales amplíen sus conocimientos relacionados con sus efectos en las distintas enfermedades, la dosis, el momento en que se deben utilizar y las contraindicaciones potenciales.

Especialidad: Bibliografía - Geriatría