Identifican los Factores Predictivos de la Respuesta al Etanercept en los Pacientes con Artritis Juvenil Idiopática

• AUTOR : Otten MH, Prince FH, van Suijlekom-Smit LW y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Factors Associated with Treatment Response to Etanercept in Juvenile Idiopathic Arthritis
• CITA : JAMA 306(21):2340-2347, Dic 2011
• MICRO : En comparación con los pacientes que presentaron respuesta intermedia o escasa, los que tuvieron respuesta excelente mostraron menor puntaje basal de incapacidad, recibieron menos fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad antes del etanercept y eran más jóvenes al momento del inicio de la artritis.

Introducción

Hace 10 años, la Food and Drug Administration de los EE.UU. y la European Medicines Agency aprobaron el tratamiento con etanercept (un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa) en los pacientes con artritis juvenil idiopática (AJI). En un estudio previo, controlado con placebo, en pacientes con AJI y compromiso poliarticular, el etanercept se asoció con una mejoría del 30% según los criterios del American College of Rheumatology (ACRpedi 30) en más del 70% de los pacientes. Por su parte, diversos trabajos de observación, por ejemplo el Dutch Arthritis and Biologicals in Children (ABC) Register, confirmaron la utilidad del etanercept en la práctica diaria.

Los autores señalan que a partir de la introducción de los agentes biológicos, la estrategia terapéutica de los pacientes con AJI se modificó rápidamente; de hecho, en la actualidad, los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) se utilizan tempranamente, ya que esta modalidad de terapia se asocia con beneficios en la evolución a largo plazo. En este contexto, el objetivo de lograr la inactividad de la enfermedad es cada vez más factible. Sin embargo, no todos los pacientes alcanzan este propósito, motivo por el cual todavía se requiere más investigación para optimizar el tratamiento de los pacientes con AJI. Por el momento, se desconocen los factores que predicen la respuesta al etanercept; sin embargo, la identificación de aquellos pacientes con más posibilidad de responder permitiría un tratamiento más individualizado.

Los objetivos del presente estudio fueron establecer la actividad de la AJI luego del comienzo del tratamiento con etanercept en la práctica diaria y determinar los factores predictivos de la respuesta al fármaco.

Pacientes y métodos

El ensayo formó parte de una amplia investigación, prospectiva y multicéntrica, del ABC Register, fundado en 1999 cuando se introdujeron los agentes biológicos. El registro incluye todos los pacientes con AJI evaluados en los Países Bajos tratados en algún momento con dichos agentes.

El registro brinda información acerca de los pacientes y de la enfermedad, recogida al inicio, cada 3 meses al comienzo del tratamiento y, luego, anualmente. En la base de datos se registran las variables de actividad de la AJI: la valoración general con escalas visuales analógicas (EVA) realizada por un profesional; el Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) completado por los pacientes o por sus progenitores (con EVA para conocer el estado general de bienestar); el número de articulaciones con actividad y la eritrosedimentación. En el registro también se incorpora información sobre la interrupción del tratamiento con agentes biológicos y los efectos adversos. Se dispuso de 6 ingresos de datos en promedio para cada paciente.

Se seleccionaron los pacientes con AJI en quienes el etanercept fue el primer agente biológico utilizado y que fueron seguidos por al menos 15 meses. La respuesta al tratamiento se determinó con los criterios del ACRpedi 30, ACRpedi 50 y ACRpedi 70 (mejoría en al menos un 30%, un 50% o un 70%, respectivamente, desde el inicio, en 3 variables o más de la AJI en combinación con no más de un parámetro con agravamiento en más del 30%). La enfermedad inactiva se definió en ausencia de artritis activa, trastornos sistémicos y uveítis, eritrosedimentación normal (20 mm/hora o inferior) y ausencia de actividad, a juzgar por la valoración del profesional (10 mm o menos en la EVA).

Sobre la base de los datos aportados por la literatura, los posibles factores predictivos de respuesta al etanercept incluyeron el sexo, la edad al momento del diagnóstico de la AJI, la duración de la enfermedad hasta el inicio del tratamiento con etanercept, la presencia de anticuerpos antinucleares, la categoría de la AJI (de inicio sistémico respecto de las formas restantes de la enfermedad), el número de FARME (inclusive de metotrexato [MTX]) indicados antes del tratamiento con etanercept y la valoración general de la enfermedad, el puntaje en el CHAQ y la eritrosedimentación al momento del inicio de la administración del etanercept.

La respuesta excelente se estableció en los pacientes con enfermedad inactiva después de 15 meses de tratamiento; la respuesta intermedia se definió con un ACRpedi 50, 15 meses después de iniciada la terapia pero con artritis inactiva, mientras que la respuesta escasa se consideró en los pacientes que no lograron el ACRpedi 50 a los 15 meses de tratamiento.

En el análisis de la toxicidad se consideraron todas las infecciones, los efectos adversos no infecciosos y los efectos adversos graves; la exacerbación de la AJI no se consideró un efecto adverso, sino una medición de respuesta. Se calculó el índice de efectos adversos, de efectos adversos graves y de infecciones en relación con la duración de la exposición al etanercept. Las infecciones recurrentes se consideraron eventos separados. Se realizaron análisis para los efectos que aparecieron en la totalidad de los 15 meses, entre los meses 3 y 15 de seguimiento en los pacientes tratados también con MTX y en los sujetos que recibieron sólo etanercept.

En los análisis estadísticos se aplicaron pruebas de la U de Mann-Whitney y de χ2 y modelos de regresión de variables únicas y múltiples para la identificación de los factores predictivos de respuesta. La adhesión al tratamiento prolongado con etanercept se valoró con curvas de Kaplan-Meier; las diferencias entre los pacientes con AJI de inicio sistémico y con otras formas de AJI se conocieron con pruebas de orden logarítmico.

Resultados

El estudio incluyó 262 pacientes con AJI que no habían recibido agentes biológicos con anterioridad. Los pacientes fueron seguidos en total durante 881.4 pacientes/años con 683.7 pacientes/años de exposición al etanercept. La mediana de seguimiento en cada sujeto fue de 35.6 meses. El 71% de los pacientes fue de sexo femenino y el 18% tuvo AJI de inicio sistémico. La mediana de edad, cuando se inició el tratamiento con etanercept, fue de 12.4 años.

Al momento de comenzar el tratamiento con etanercept, el 37% de los pacientes utilizaba concomitantemente corticoides por vía sistémica, el 89% recibía MTX y el 7%, otros FARME. A los 15 meses de iniciada la terapia con etanercept, el 69% de los pacientes interrumpió el tratamiento con corticoides, el 42% dejó de usar MTX y el 88% abandonó la terapia con FARME.

El 32% de los pacientes (85 de 262) respondió en forma excelente al tratamiento (81 pacientes entraron en inactividad luego de 15 meses de terapia y 4 pacientes presentaron remisión). Otro 32% respondió escasamente al tratamiento (44 lo interrumpieron por falta de eficacia, 13, por efectos adversos y 28 pacientes por no haber alcanzado la respuesta ACRpedi 50 después de los 15 meses de terapia). En los 92 pacientes restantes, la respuesta fue intermedia.

En comparación con los pacientes que tuvieron una respuesta intermedia o escasa, los pacientes que presentaron una respuesta excelente tuvieron menor puntaje basal en el CHAQ (odds ratio ajustado [ORa] por cada punto de aumento: 0.49; intervalo de confianza del 95%[IC]: 0.33-0.74), habían utilizado un número inferior de FARME antes de la introducción del etanercept (ORa por cada FARME: 0.64; IC: 0.43-0.95) y fueron más jóvenes al momento de inicio de la AJI (ORa por cada año: 0.92; IC: 0.84-0.99).

En comparación con los pacientes con respuesta intermedia o excelente, los sujetos con escasa respuesta tuvieron con mayor frecuencia AJI sistémica (ORa para la AJI sistémica en comparación con la AJI no sistémica: 2.92; IC: 1.26-6.8) y habitualmente fueron mujeres (ORa para las mujeres respecto de los hombres: 2.16; IC: 1.12-4.18). La respuesta no estuvo determinada por la presencia de anticuerpos antinucleares, la duración de la enfermedad, la valoración general realizada por el profesional ni la eritrosedimentación basal.

En el transcurso de los primeros 15 meses de tratamiento, 119 pacientes presentaron uno o más efectos adversos infecciosos, no infecciosos o graves (37 pacientes con respuesta excelente, 36 individuos con respuesta intermedia y 46 sujetos con respuesta escasa).

Cincuenta y tres pacientes tuvieron al menos una infección o un efecto adverso infeccioso grave. Estos pacientes no se pudieron identificar de antemano sobre la base de la presencia de anticuerpos antinucleares, la categoría de la AJI, la duración de la enfermedad o los fármacos utilizados simultáneamente. Ciento cuatro de los 245 pacientes seguidos durante 15 meses utilizaron MTX entre los meses 3 y 15 y 84 fueron tratados sólo con etanercept. Entre los meses 3 y 15, estos pacientes tuvieron 0.48 efecto adverso y 0.24 efecto adverso infeccioso por pacientes/año de terapia combinada con etanercept más MTX y 0.39 efecto adverso y 0.13 evento adverso infeccioso por pacientes/año de monoterapia con etanercept (efectos adversos infecciosos, p = 0.58).

El 23% de los 262 pacientes (n = 61) debió interrumpir el tratamiento con etanercept: 44 lo hicieron por falta de eficacia de la terapia, 13 por efectos adversos, mientras que los 4 pacientes restantes abandonaron el tratamiento por remisión de la enfermedad después de una mediana de 14.1 meses (12.8 a 14.5 meses). Tres de estos últimos 4 pacientes tuvieron una recaída y comenzaron nuevamente el tratamiento con etanercept, después de una mediana de 3.8 meses.

Para los sujetos con respuesta excelente después de los 15 meses, la supervivencia farmacológica promedio (duración del período entre el inicio y la primera interrupción por ineficacia o por efectos adversos) fue de 49.2 meses en comparación con 17.4 meses en los pacientes con respuesta escasa. Al considerar un período de seguimiento de 7 años se comprobó que, luego de 51 meses, el 94% de los pacientes alcanzó la respuesta ACRpedi 50, el 76% logró el ACRpedi 70 y el 40% presentó inactividad de la enfermedad.

La mediana de la adhesión al tratamiento con etanercept fue inferior en los pacientes con AJI de inicio sistémico (29 meses en comparación con 76.8 meses en los pacientes con otras formas de AJI; p = 0.03).

Durante el seguimiento, 142 pacientes interrumpieron el tratamiento con etanercept (54%): 78 sujetos lo hicieron por falta de eficacia después de una mediana de terapia de 14.2 meses. Sin embargo, 12 pacientes recibieron nuevamente etanercept después de 4.4 años. En 25 pacientes, el etanercept se interrumpió por efectos adversos, luego de una mediana de 8.3 meses; 6 de los 25 pacientes abandonaron el tratamiento en forma transitoria. Treinta y nueve pacientes interrumpieron la terapia por remisión de la enfermedad, después de una mediana de 36.9 meses; 15 de ellos tuvieron una recaída y fueron tratados nuevamente. En estos 15 pacientes, el curso inicial del etanercept fue más breve en comparación con los pacientes sin recaídas (28.6 y 45 meses, respectivamente; p = 0.03). Al momento de la interrupción del tratamiento por remisión, el 26% recibía MTX y el 15% de los pacientes utilizaba antiinflamatorios no esteroides.

Durante el tratamiento con etanercept se registraron 31, 99 y 179 efectos adversos graves, infecciones y efectos adversos no infecciosos, respectivamente, lo cual corresponde a 0.05, 0.14 y 0.26 evento adverso por pacientes/año de exposición al etanercept.

Discusión

La tercera parte de los pacientes del presente estudio logró una respuesta excelente luego de 15 meses de tratamiento con etanercept. El puntaje más bajo de incapacidad y la menor cantidad de FARME utilizados antes del etanercept fueron factores predictivos de esta respuesta excelente. Las observaciones sugieren que la enfermedad de mayor duración y con más incapacidad se asocia con respuesta más desfavorable al tratamiento. Por lo tanto, parece existir un intervalo óptimo para indicar estos agentes, luego del cual la posibilidad de obtener una respuesta adecuada disminuye considerablemente. Algo similar se ha comunicado por otros grupos en relación con la terapia con MTX y sulfasalazina.

Por el contrario, el factor que mejor predijo la respuesta desfavorable al etanercept fue la AJI de inicio sistémico; estos pacientes tuvieron 3 veces más riesgo de no responder. Además, la interrupción de la terapia en el transcurso del tiempo fue más común en estos pacientes. Sin embargo, agregan los expertos, el 24% de los pacientes con AJI de inicio sistémico tuvo respuesta excelente luego de 15 meses de tratamiento.

Diversos trabajos de observación en pacientes con AJI tratados con anakinra, un antagonista del receptor de la interleuquina 1, mostraron resultados muy alentadores. El ACR recomienda el uso de anakinra en la AJI de inicio sistémico y etanercept o anakinra en los pacientes con AJI sistémica y artritis activa. De hecho, en el presente estudio, algunos pacientes con AJI y compromiso sistémico se beneficiaron a partir de la terapia. Aun así, se requieren más estudios para establecer conclusiones definitivas.

El sexo femenino predijo una respuesta desfavorable al etanercept, mientras que la menor edad en el momento de inicio de la enfermedad predijo una muy buena evolución. En otros estudios, el sexo femenino también se asoció con respuesta más adversa en pacientes con AJI o con artritis reumatoidea.

Se encontró una posible asociación entre la utilización simultánea de etanercept y MTX en los 15 primeros meses y el riesgo de infecciones; sin embargo, no fue posible identificar aquellos pacientes con más riesgo de infecciones, motivo por el cual se debe mantener el estado de alerta durante todo el tratamiento.

En el análisis secundario a más largo plazo, 4 a 7 años después de comenzado el tratamiento con etanercept, el 37% al 49% de los pacientes tenían enfermedad inactiva. Sin embargo, por el momento se desconoce el tratamiento óptimo y su duración. Tampoco se ha determinado cuánto tiempo después de lograrse la inactividad puede cesar el tratamiento con etanercept.

El tratamiento fue bien tolerado; los efectos adversos coinciden con los que se han observado en las fases de extensión abierta de algunos trabajos y con los del registro alemán de AJI. No obstante, la seguridad sigue siendo motivo de constante preocupación en el contexto de la terapia con agentes biológicos.

La ventaja principal del ABC Register es que, a partir de su creación en 1999, se incluyeron todos los pacientes con AJI que iniciaron el tratamiento con etanercept en los Países Bajos. Sin embargo, el diseño de observación en la práctica médica cotidiana complica, en parte, la interpretación de los resultados, especialmente porque las estrategias de tratamiento se han modificado en los últimos años.

En conclusión, a los 15 meses de comenzado el tratamiento con etanercept, un tercio de los pacientes presentó respuesta excelente, un tercio tuvo una respuesta intermedia y el tercio restante respondió escasamente a la terapia; algunos factores podrían ser de ayuda para predecir la respuesta al etanercept. Aunque la investigación sugiere algunos factores predictivos de la respuesta favorable, todavía se requiere más investigación, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología