Estudian la Eficacia del Tratamiento de los Adultos con TDAH con Metilfenidato de Liberación Prolongada en Dosis Bajas

• AUTOR : Michael Rosler Æ Roland Fischer Æ Richard Ammer Æ Claudia Ose Æ Wolfgang Retz Æ on behalf of the study group
• TITULO ORIGINAL : A Randomised, Placebo-Controlled, 24-week, Study of Low-Dose Extended-Release Methylphenidate in Adults With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder
• CITA : European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience (2009) 259:120-129
• MICRO : Los investigadores señalan que el tratamiento con dosis bajas de metilfenidato de liberación prolongada produce una mejoría de leve a moderada en los síntomas del trastorno por déficit de atención e hiperactividad en la mayoría de los pacientes. 

Introducción

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) del adulto es una condición crónica con una prevalencia del 3.4%. En los niños y adolescentes, el tratamiento se basa en el uso de estimulantes y atomoxetina. Lamentablemente, en los países de la Unión Europea no existe, hasta el momento, un tratamiento aprobado para los adultos que sufren este trastorno. Sin embargo, de acuerdo con diversos lineamientos, el metilfenidato (MPH) puede considerarse la terapia de elección en los adultos con TDAH.

Cabe señalar que los estudios mencionados fueron investigaciones de entre 6 y 8 semanas de duración. Por ello, los autores de este trabajo diseñaron un estudio de 24 semanas con metilfenidato de liberación prolongada (MPH-LP), a fin de evaluar la solidez de los efectos del tratamiento y la prevalencia de eventos adversos con la administración crónica de MPH-LP. Se propusieron estudiar si las dosis bajas de MPH-LP pueden producir a mediano plazo una reducción clínicamente significativa de los síntomas del TDAH y cumplir con las expectativas de tolerancia y adherencia de los pacientes.

Materiales y métodos

Los participantes fueron pacientes ambulatorios con TDAH mayores de 18 años. Se excluyeron los individuos con coeficiente intelectual < 85; las personas con esquizofrenia, trastorno bipolar, episodio depresivo agudo, trastornos de ansiedad aguda y otras condiciones de inestabilidad psiquiátrica; los pacientes con cualquier enfermedad grave, con dependencia de drogas o alcohol durante los últimos 6 meses; las mujeres embarazadas o en período de lactancia; aquellos que habían participado en un ensayo clínico en los últimos 30 días y los individuos tratados con cualquier psicofármaco fuera de la medicación del estudio.

Los investigadores diseñaron un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos. Los participantes fueron asignados al azar para recibir MPH-LP o placebo en una proporción de 2:1. El MPH-LP es una preparación con un 50% de MPH de liberación inmediata y un 50% de MPH de liberación prolongada, con un tiempo de acción efectivo de al menos 7 horas.

La medicación se administró 2 veces por día durante las primeras 5 semanas en una dosis máxima de 60 mg/d. La dosis mínima de mantenimiento después de la semana 5 fue de 20 mg/d. Todos los individuos participaron en un programa estandarizado de manejo de enfermedades, que consistió en 7 sesiones en las cuales se brindó información sobre la etiología de TDAH y sus síntomas, especialmente a fin de evitar objeciones éticas en cuanto a mantener a algunos sujetos en tratamiento con placebo durante al menos 24 semanas. Las sesiones de control de enfermedades se realizaron al inicio y en las semanas 1, 3, 5, 8, 12 y 18.

La variable final principal fue el puntaje total de la versión alemana de la escala WRAADDS (Wender-Reimherr Adult Attention Deficit Disorder Scale). La WRAADDS consta de 28 artículos que pertenecen a 7 dominios psicopatológicos: además de los 3 dominios descritos por el DSM-IV (falta de atención, impulsividad e hiperactividad), la WRAADDS tiene 4 dominios adicionales que se cree que son típicos de la psicopatología de los adultos con TDAH: mal genio, labilidad afectiva, hiperreactividad emocional y desorganización. Las evaluaciones de la escala WRAADDS se realizaron en la entrevista de selección, en la primera consulta y en las semanas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 18 y 24. Los sujetos debían tener un puntaje inicial de la escala WRAADDS de al menos 28 para ser incluidos.

La gravedad global, las mejorías, los efectos terapéuticos generales y la tolerancia se evaluaron mediante la escala CGI (Clinical Global Impression Scale), realizada al inicio y en las semanas 8 y 24. Los eventos adversos se estudiaron a partir de las declaraciones de los pacientes y mediante un cuestionario prearmado.

Resultados

La muestra incluyó a 359 pacientes, de los cuales 241 fueron aleatorizados para utilizar MPH-LP y 118 para recibir placebo. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en cuanto a sexo, edad promedio, edad de inicio del TDAH, peso corporal, índice de inteligencia, gravedad del TDAH, puntaje de los síntomas del TDAH o puntaje obtenido en la escala CGI.

Ciento diez sujetos abandonaron el estudio antes de tiempo. La tasa de abandono fue menor en el grupo de tratamiento con MPH-LP que en el grupo con placebo (24% contra 43%, p < 0.001). La mayoría de los sujetos que recibieron placebo (25%) abandonaron debido a la falta de eficacia, mientras que los eventos adversos (13%) fueron la razón más común en el grupo que utilizó MPH-LP.

La dosis diaria promedio en la semana 24 fue de 41.2 mg de MPH-LP, lo que equivale a 0.55 mg de MPH-LP por kilo de peso.

El análisis de confirmación de covarianza de acuerdo con la WRAADDS mostró una disminución de la sintomatología de la esfera psicopatológica del TDAH en ambos grupos al final de la semana 24. La diferencia entre el tratamiento con MPH-LP y con placebo fue estadísticamente significativa en todos los controles a partir del final de la fase de titulación. Hasta la semana 24 hubo un ligero aumento en los síntomas del TDAH en los participantes del grupo de tratamiento con placebo, mientras que los puntajes disminuyeron aún más en el grupo tratado con MPH. No se observó ningún tipo de disminución de la eficacia del MPH-LP, antes bien, con el tiempo hubo una mayor disminución de los síntomas en este grupo (p = 0.04). El tamaño del efecto total (TET) sobre la variable principal de resultado fue de 0.39. Además, el tratamiento con MPH-LP fue favorable en los 7 dominios.

Algunos efectos adversos, como disminución del apetito, sequedad de la boca, trastornos del sueño y palpitaciones, fueron más frecuentes en el grupo que recibió MPH-LP. Por otra parte, en estos individuos se detectaron temblores con mayor frecuencia que en el grupo de control (7% contra 0%, p = 0,0095). La mayoría de los eventos adversos se registraron durante la fase de titulación en la semana 4.

La proporción de pacientes que no sufrieron eventos adversos fue mayor en el grupo con placebo (43%) que en el grupo con tratamiento activo (26%). Además, en la semana 24 las características de los efectos secundarios fueron más favorables para los sujetos del grupo que recibió placebo que para los que utilizaban MPH-LP (p = 0,0023).

Con respecto a la tensión arterial sistólica, en el grupo de tratamiento con MPH-LP los autores observaron un aumento pequeño y estadísticamente no significativo en la semana 24, en comparación con el valor inicial. Sin embargo, la frecuencia cardíaca promedio en este grupo mostró un aumento estadísticamente significativo en comparación con el placebo en las semanas 4, 5, 8 y 18. La máxima diferencia fue de 5 lpm en las semanas 4 y 5. En la semana 24 todavía había una diferencia entre ambos grupos, pero este resultado no alcanzó significación estadística. 

Discusión

Los investigadores declaran que este es el primer estudio aleatorizado, controlado con placebo en evaluar el tratamiento de pacientes adultos con TDAH con MPH-LP durante un período de observación de 24 semanas. El tamaño de la muestra (363 participantes) fue grande en comparación con el de investigaciones previas.

El tratamiento con MPH-LP administrado 2 veces por día en dosis bajas mejoró significativamente la esfera psicopatológica del TDAH en comparación con el placebo. Este hallazgo se detectó con diferentes técnicas de recolección de datos. Más importante aún, en este estudio, la eficacia del MPH-LP se mantuvo desde el final de la fase de titulación hasta la finalización del proyecto, mientras que el efecto del placebo disminuyó ligeramente.

Estos resultados demuestran que la mayoría de los pacientes pueden beneficiarse de la administración de dosis bajas de MPH-LP a mediano plazo, pero que todavía queda un número significativo de pacientes que necesitan dosis más altas para mejorar sus síntomas. Incluso, el diseño de este ensayo puede haber dado lugar a una dosificación inferior a la requerida en algunos pacientes, dejando espacio para la optimización de la respuesta al tratamiento.

El tratamiento con MPH-LP fue bien tolerado, aunque los eventos adversos fueron la razón principal de abandonos prematuros en dicho grupo. Dado que la mayoría de los efectos secundarios ocurrieron durante la fase de titulación, y fueron moderados y de corta duración, los ajustes lentos de las dosis y la utilización de dosis bajas o moderadas durante la fase de mantenimiento podrían asegurar la buena tolerabilidad del fármaco.

En este estudio no se observaron efectos significativos sobre la presión arterial. Sin embargo, se registró un aumento considerable en la frecuencia cardíaca durante la titulación en el grupo con tratamiento activo. Por lo tanto, los expertos recomiendan controlar los signos vitales en todos los individuos que reciben MPH, incluso en dosis bajas.

El estudio no está exento de algunas limitaciones. Hay varios factores que deben ser discutidos con respecto a la alta respuesta al placebo observada. En primer lugar, la disminución de los síntomas del TDAH en el grupo de control podría deberse, al menos parcialmente, a los efectos del programa de manejo de la enfermedad que se ofrecía a todos los pacientes por razones éticas. Además, se debe considerar que la respuesta al placebo puede haber sido influenciada por la titulación prolongada y flexible de más de 5 semanas. Los expertos también especulan que la alta tasa de respuesta al placebo puede estar relacionada con el uso de la escala WRAADDS como medida primaria de resultados.

Otro campo de limitaciones comprende la gran tasa de deserción. El 30% de los pacientes aleatorizados no completaron el período de seguimiento. Como consecuencia, se perdió una gran cantidad de datos. Esto podría poner en tela de juicio la solidez de las conclusiones. Por este motivo, los autores realizaron un análisis de covarianza del mejor de los casos y del peor de los casos, que arrojó resultados similares: la diferencia entre el MPH-LP y el placebo siguió siendo significativa, lo cual indica que el MPH-LP es el mejor tratamiento para reducir los síntomas del TDAH. Sin embargo, no se puede descartar definitivamente que la alta tasa de deserción de este trabajo pueda haber influido en los resultados.

En conclusión, las dosis bajas de MPH-LP producen una mejoría de pequeña a moderada en los síntomas del TDAH en la mayoría de los pacientes. Las TET calculadas en este estudio fueron menores que las estimadas en investigaciones previas con dosis más altas. Los efectos se mantuvieron de forma robusta durante un período de observación de 24 semanas. Un cierto grupo de pacientes no mejoraron con el tratamiento en dosis bajas y probablemente requieran dosis mayores. La tolerancia al tratamiento fue en general buena. No obstante, los efectos significativos de este fármaco sobre la frecuencia cardíaca durante la fase de titulación llevaron a la recomendación de controlar estrictamente los signos vitales de los pacientes adultos que lo reciben.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría