Estudian el Papel de las Hormonas Sexuales en los Trastornos del Espectro Autista

• AUTOR : Ruta L, Ingudomnukul E, Baron-Cohen S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Increased Serum Androstenedione in Adults with Autism Spectrum Conditions
• CITA : Psychoneuroendocrinology 36(8):1154-1163, Sep 2011
• MICRO : Los niveles de la androstenediona están aumentados en los pacientes con trastornos del espectro autista; ésta se transforma en testosterona, dihidrotestosterona o estrógenos en los órganos y los tejidos.

Introducción

Las dificultades para la interacción social y la comunicación y las alteraciones del comportamiento son hallazgos comunes a todos los trastornos del espectro autista (TEA). Según la teoría de los andrógenos fetales, la testosterona fetal (Tf) tendría una participación decisiva en las diferencias psicológicas y neurológicas sexuales en la población general y en la aparición de los rasgos autistas. De hecho, en el Cambridge Foetal Androgen Study, en el cual se determinaron los niveles de Tf en el líquido amniótico, la Tf se correlacionó de manera inversa con el desarrollo social y del lenguaje y positivamente con el comportamiento autista entre los 18 y los 24 meses y entre los 6 y los 9 años. Por su parte, las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita, caracterizada por la mayor exposición prenatal a los andrógenos, secundaria a la menor síntesis de cortisol en las glándulas suprarrenales, también tienen mayor número de rasgos autistas.

Sin embargo, hasta el momento no se ha estudiado la relación entre la exposición posnatal a los andrógenos en diferentes etapas del desarrollo y en la vida adulta y los TEA. En un trabajo, los pacientes prepúberes y púberes con autismo y los niños con síndrome de Asperger (SA) tuvieron niveles de testosterona en saliva sustancialmente más altos en comparación con los niños del grupo control. Otro estudio demostró niveles altos de testosterona libre y de hormona luteinizante en las mujeres con SA. Por el contrario, en otro trabajo, los adolescentes varones con TEA tuvieron una concentración sérica más baja de testosterona.

Por su parte, en la edad adulta, numerosos trastornos asociados con mayor nivel de andrógenos, tales como el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), el hirsutismo, el acné y los cánceres de mama y de ovario, son más comunes en las pacientes con TEA. Las madres de estas mujeres suelen presentar las mismas alteraciones del comportamiento, un fenómeno que sugiere que los factores genéticos podrían participar en la mayor síntesis de andrógenos o en la mayor sensibilidad tisular a estas hormonas. De hecho, dos genes relacionados con las hormonas esteroides sexuales y los polimorfismos en los genes involucrados en el metabolismo de la testosterona se han asociado con los TEA.

La testosterona y el estradiol son las principales hormonas sexuales sintetizadas en las gónadas masculinas y femeninas, respectivamente, mientras que la androstenediona se genera en ambas gónadas y en la corteza suprarrenal. El sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) es el principal andrógeno que se produce en la glándula suprarrenal. La androstenediona y el DHEA-S se liberan a la circulación y se transforman en testosterona, dihidrotestosterona o estrógenos en diversos tejidos y órganos, entre ellos, la piel, la unidad pilosebácea, el tejido adiposo y, especialmente, el cerebro. Entonces, estas hormonas contribuyen a la aparición de los trastornos androgénicos (SOP, hirsutismo y acné).

En el presente estudio, los autores tuvieron por finalidad investigar si la biosíntesis de los andrógenos está alterada en los adultos con TEA, en relación con la concentración plasmática de testosterona, DHEA-S, androstenediona y el cociente entre la testosterona y el estradiol. Los trastornos relacionados con el hiperandrogenismo han sido referidos en mujeres con TEA, de manera tal que el aumento de los andrógenos sería particularmente importante en estas pacientes.

Pacientes y métodos

La muestra de estudio abarcó 166 participantes: 62 sujetos tenían diagnóstico de TEA (33 hombres y 29 mujeres) y 104 participantes integraron el grupo control (49 hombres y 55 mujeres). Los pacientes con TEA se identificaron a partir de la base de datos del Cambridge Autism Research Centre, de la National Autistic Society del Reino Unido y de grupos locales de ayuda a los pacientes autistas en el mismo país. El diagnóstico del TEA se basó en los criterios de la cuarta edición revisada del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV-TR) de 2000. Un subgrupo de 14 pacientes con TEA también fue evaluado con la Autism Diagnostic Interview-Revised. Todos presentaron valores por encima del umbral considerado para el autismo. En los 62 pacientes con TEA se calculó el Autism Spectrum Quotient (ASQ), con la finalidad de confirmar el diagnóstico (todos presentaron 26 puntos o más).

Se excluyeron los controles con antecedentes familiares de trastornos psiquiátricos, diabetes tipo 2, hipertensión arterial y enfermedades cardiovasculares o autoinmunitarias o con un ASQ > 25; como consecuencia, 10 hombres y 2 mujeres fueron excluidos del grupo control.

Se tuvo en cuenta el nivel educativo y socioeconómico, las preferencias nutricionales, el tabaquismo y el consumo de alcohol. Las diferencias entre los grupos en dichas características se analizaron con pruebas de χ2 y, en todos los casos, los valores de p fueron > 0.5. Ningún participante presentaba trastornos de la alimentación. Se calculó el índice de masa corporal (IMC). Siete pacientes con TEA (3 hombres y 4 mujeres) recibían risperidona en el momento del estudio.

Las mujeres que utilizaban anticonceptivos orales fueron excluidas del análisis hormonal (4 en el grupo de TEA y 22 en el grupo control), que incluyó 33 hombres con TEA, 39 varones sanos, 25 mujeres con TEA y 31 mujeres sanas. Todos los participantes completaron la Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence para determinar el coeficiente intelectual; no se encontraron diferencias importantes en esta medición entre los grupos. En las muestras de sangre se determinó la concentración de las hormonas gonadales (testosterona y estradiol) y los andrógenos suprarrenales (DHEA-S y androstenediona). También se valoraron los niveles de la globulina fijadora de hormonas sexuales (sex-hormone binding globulin) con la finalidad de calcular los niveles de testosterona libre.

Los niveles hormonales se analizaron por separado en los hombres y en las mujeres con métodos no paramétricos de interferencia estadística. Para cada hormona se calculó la d de Cohen. Las correlaciones entre los niveles hormonales y el momento de la toma de las muestras se conocieron con pruebas de Pearson. En los análisis de regresión se incluyeron el sexo, la edad, el diagnóstico y el IMC.

Resultados

Los casos y los controles fueros similares en términos de la edad y del IMC; sin embargo, los hombres con TEA tuvieron menor estatura en comparación con los hombres del grupo control (p = 0.041). El ASQ de los pacientes con TEA fue mayor respecto del de los controles; los hombres del grupo control tuvieron valores más altos que los de las mujeres del grupo control (p < 0.01 en todos los casos). No se observaron interacciones entre el sexo, el diagnóstico y el momento en el que se tomaron las muestras de sangre.

En los modelos de regresión, el diagnóstico (sin ninguna interacción con el sexo) predijo los niveles de la androstenediona. Los pacientes con TEA tuvieron una concentración significativamente más alta de androstenediona respecto de los controles (p = 0.002). Los autores señalan que debido a que los andrógenos (inclusive la androstenediona) y los estrógenos tienen una biología diferente según el sexo, en términos de los efectos clínicos y del metabolismo, los niveles de las hormonas sexuales se analizaron en forma separada según el sexo. Las diferencias en la androstenediona persistieron cuando se evaluaron los sexos por separado (p = 0.045 y p = 0.021 en los hombres y mujeres, respectivamente). El efecto del tamaño fue intermedio para la androstenediona en las mujeres (d de Cohen = 0.62) y leve para el resto de las hormonas, en los participantes de ambos sexos. El análisis que excluyó los 7 pacientes con TEA tratados mostró los mismos resultados para la androstenediona (p = 0.045 y p = 0.03 en hombres y mujeres, respectivamente). No se encontraron diferencias entre los grupos en los niveles de la testosterona libre (p = 0.66 y p = 0.37 en varones y mujeres, respectivamente) ni en el cociente entre la testosterona y el estradiol (p = 0.76 y p = 0.87 en igual orden).

Por último, los niveles hormonales en las mujeres se analizaron en relación con la fase del ciclo menstrual en el momento de la toma de la muestra. Los niveles hormonales fueron similares en las mujeres con TEA y en los controles.

Discusión

En el presente estudio, los autores analizaron si las hormonas sexuales suprarrenales y gonadales (testosterona, estradiol, DHEA-S y androstenediona) están aumentadas en los pacientes con TEA, respecto de los controles. En los modelos de regresión, el diagnóstico fue un fuerte factor predictivo de los niveles de la androstenediona. Los niveles de dicha hormona fueron sustancialmente más altos en los hombres y las mujeres con TEA. Los hallazgos coinciden con los de un trabajo previo realizado por los autores y avalan la teoría de los andrógenos fetales. La androstenediona es el precursor directo de la testosterona; en los tejidos, la androstenediona es transformada en los metabolitos activos androgénicos. La mayor concentración de androstenediona en las mujeres con TEA avala la observación de que las diversas enfermedades asociadas con niveles más altos de andrógenos (SOP, hirsutismo, acné y cánceres sensibles a hormonas) son más frecuentes en las mujeres con TEA y en sus madres. La androstenediona, producida en las glándulas suprarrenales y en las gónadas, habitualmente está elevada en las mujeres con SOP y en aproximadamente el 10% de estas pacientes, la androstenediona es la única hormona androgénica que se detecta en la circulación.

Las dos enzimas que intervienen en la producción de la androstenediona están codificadas por el gen CYP17A1; en un estudio previo, los polimorfismos en dicho gen se asociaron en forma significativa con el SA.

Al igual que la testosterona y la dihidrotestosterona, la androstenediona ejerce sus efectos mediante la unión a los receptores androgénicos que inducen la transcripción de diversos genes. Sin embargo, recientemente se comprobó que la androstenediona también interactúa con receptores de superficie y activa diversas señales citoplasmáticas, cuyo resultado es el aumento rápido en los niveles del calcio en el citoplasma. Según los autores debe destacarse un trabajo que reveló trastornos en la homeostasis del calcio y en el metabolismo de las mitocondrias en los cerebros de pacientes con autismo.

En condiciones normales, el metabolismo de la androstenediona difiere según el sexo; por ende, el hecho de que no se observaran diferencias relacionadas con el sexo en los niveles de la androstenediona entre hombres y mujeres con TEA es un fenómeno interesante, añaden los autores. Sin embargo, dicho hallazgo pone de manifiesto alteraciones en el metabolismo; en este caso, definidas por la falta de las diferencias características asociadas con el sexo. En los hombres sanos, los testículos son la principal fuente de testosterona y la androstenediona contribuye poco en la producción periférica de testosterona; menos del 0.3% de la testosterona en el suero deriva de la conversión de la androstenediona en testosterona. En las mujeres ocurre exactamente lo opuesto: el 60% de la testosterona proviene de la conversión periférica de la androstenediona y sólo un pequeño porcentaje se produce en los ovarios o en las glándulas suprarrenales. En opinión de los autores, en las mujeres con TEA, los niveles elevados de androstenediona se asociarían con la masculinización de diferentes tejidos, incluso del cerebro.

En el estudio no se encontraron diferencias significativas entres los grupos en los niveles del DHEA-S, de la testosterona libre y total y del estradiol. Asimismo, en las mujeres tampoco se observaron diferencias sustanciales según la fase del ciclo menstrual durante la cual se tomaron las muestras de sangre. Sin embargo, la ausencia de diferencias significativas podría obedecer al escaso número de pacientes evaluados. Por el momento se desconoce por qué la concentración del DHEA-S no estuvo aumentada en los pacientes con TEA. Sólo unos pocos estudios analizaron esta asociación, con resultados heterogéneos. Según los hallazgos de un trabajo, el desequilibrio en el metabolismo periférico de la serotonina podría influir en los niveles de la DHEA-S. En la ictiosis ligada al cromosoma X, un trastorno asociado con la deficiencia de la sulfatasa involucrada en la formación de DHEA-S, se asocia con trastornos cognitivos, incluso autismo. Posiblemente, los niveles de la testosterona no fueron diferentes en los pacientes con TEA y los controles, debido a que el efecto de los andrógenos sería prenatal, durante las primeras etapas del desarrollo neurológico. No obstante, en un estudio previo se encontraron niveles más altos de testosterona en la saliva de los niños prepúberes y púberes con TEA. Los hallazgos podrían estar relacionados con la edad, ya que la pubertad es un período decisivo para preservar el dimorfismo sexual del sistema nervioso, establecido en el período prenatal y posterior al nacimiento. Así, es posible que en los niños con TEA se produzca un pico mayor de testosterona en la fase púber. Los resultados, no obstante, son preliminares y se requiere mayor investigación para establecer conclusiones finales. Cabe destacar también que los niveles de la testosterona en sangre pueden no correlacionarse con los que se observan en el cerebro. También se necesita más investigación para conocer el papel de los estrógenos en los TEA.

Los autores concluyen que los niveles de la androstenediona están aumentados en los pacientes con TEA, un hallazgo que hasta el momento no había sido comunicado.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría