Analizan los Riesgos Asociados con el Uso de Antiinflamatorios no Esteroides para Tratar el Dolor Crónico en los Ancianos

• AUTOR : Barkin RL, Beckerman M, Wu DS y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Should Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) be Prescribed to the Older Adult?
• CITA : Drugs & Aging 27(10):775-789, 2010
• MICRO : La prescripción de antiinflamatorios no esteroides en los ancianos debe ser precedida por la evaluación del riesgo individual de eventos adversos, según la información procedente de la historia clínica del paciente y del examen físico completo.

Introducción

En los ancianos, la prevalencia de dolor crónico es alta, compromete a un 50% de la población mayor de 65 años y afecta la calidad de vida y su actividad. Sin embargo, es habitual que no se diagnostique y que los pacientes no reciban el tratamiento adecuado.

Distintas barreras pueden interferir en la implementación de terapias eficaces, las cuales dependen del paciente, del médico y de la relación que establecen entre sí. La mayoría de los sujetos prefiere un profesional que los contenga, que les ofrezca distintas opciones de tratamiento y, por su lado, el médico quiere estar seguro de que la búsqueda de la terapéutica por parte del que consulta no sea malintencionada o se asocie con el consumo de sustancias.

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) para el control del dolor crónico se utilizan desde hace varios años, aunque recientemente aumentó la preocupación acerca de los eventos adversos (EA) asociados con estos fármacos, que suelen manifestarse a nivel gastrointestinal, cardiovascular, renal, hematológico y, con menor frecuencia, hepático.

Este artículo se centró en las ventajas y desventajas del tratamiento con AINE en los ancianos y ofrece una guía para aumentar la eficacia y reducir los riesgos que ocasionan en este grupo de la población. La búsqueda de los artículos científicos se realizó a través de PubMed; se dio mayor relevancia a aquellos publicados a partir de enero de 2005 y que analizaban el uso de AINE en los ancianos, a los estudios clínicos de alta calidad y a los informes acerca de la seguridad de estos fármacos y los EA asociados con ellos.

Ventajas y riesgos del tratamiento con AINE

Las normas actuales de dolor crónico en los ancianos y de control de la osteoartritis señalan que la eficacia para lograr el alivio del dolor es mayor con los AINE que con el paracetamol. Los AINE se pueden administrar por vía oral, intramuscular u oftálmica o pueden aplicarse en forma tópica. En este último caso pueden lograr el alivio eficaz del dolor cuando afecta pocas articulaciones superficiales, como las de las manos o la rodilla. La ventaja es que la aplicación local reduce el riesgo de efectos sistémicos. Los AINE por vía intramuscular son una vía alternativa de administración en los pacientes que no los toleran por vía oral. En el caso del dolor asociado con la osteoartritis, y a diferencia de las infiltraciones con corticosteroides o ácido hialurónico, la terapia con AINE no es invasiva.

Resulta preocupante el riesgo de EA al emplear estos fármacos en los ancianos, sobre todo debido a las complicaciones gastrointestinales, como la úlcera péptica, la hemorragia y la perforación. Asimismo, el riesgo de úlcera aumenta con la edad, en forma lineal, y el de hemorragia y mortalidad por esta causa suele ser mayor en este grupo etario. Si bien con los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) el riesgo se reduce, según los estudios epidemiológicos la probabilidad de complicaciones gastrointestinales es alta. Los AINE y los inhibidores selectivos de la COX-2 también se relacionaron con el aumento del riesgo de presentar infarto de miocardio, edemas periféricos o aumento de la presión arterial. Este último se observa en los pacientes normotensos, aunque suele ser más marcado en aquellos con hipertensión, sobre todo en los que reciben diuréticos o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), lo que sugiere que este aumento podría ser consecuencia de efectos directos sobre la presión arterial o de interacciones farmacológicas. El riesgo de EA cardiovasculares relacionados con los AINE aumenta en los ancianos, en quienes la prevalencia de enfermedades cardiovasculares es mayor y la presencia de factores de riesgo hace que la frecuencia de este tipo de eventos sea más alta.

El riesgo de hemorragia, sobre todo gastrointestinal, también es más elevado y esto es más frecuente en los pacientes que realizan tratamiento antiagregante plaquetario. Los AINE pueden desajustar el equilibrio entre las prostaglandinas protrombóticas mediadas por la COX-1 y las antitrombóticas mediadas por la COX-2.

El EA renal más frecuente es la disminución del filtrado glomerular, que se incrementa con la edad. También el riesgo de este tipo de eventos es mayor en los pacientes con factores de riesgo cardiovascular.

Los AINE están involucrados en distintas interacciones farmacológicas, hecho más notorio en los ancianos debido a que en ellos es habitual el tratamiento con múltiples fármacos. Los AINE pueden interferir en el efecto de distintos agentes cardiovasculares, como la aspirina, la warfarina, los diuréticos y los IECA. Los inhibidores de la bomba de protones que se prescriben como gastroprotección durante el tratamiento con AINE pueden bloquear los efectos terapéuticos del clopidogrel, al igual que la combinación de AINE más corticosteroides. También pueden provocar reacciones de hipersensibilidad, lo que conduce a la aparición de asma, pólipos nasales y rinitis.

Mecanismo de acción de los AINE y riesgo asociado con su uso

Los AINE actúan básicamente mediante la inhibición de las COX. La COX-1 se expresa en casi todos los tejidos corporales y su expresión no cambia en respuesta a la inflamación; por este motivo, su inhibición no es esencial para lograr la analgesia. La COX-2 no abunda en los tejidos y su expresión es inducida por la inflamación.

En el aparato digestivo, la COX-1 es el mediador en la síntesis de prostaglandinas que regulan la secreción ácida gástrica y la motilidad intestinal.

En modelos de animales, la inhibición de la COX-2 bloquea la inducción de la prostaglandina E2 en respuesta a la irritación del tubo digestivo y esto compromete las defensas locales. También en estos modelos se observó que la inhibición de esta enzima se asocia con el retraso en la cicatrización de las úlceras. Estos hallazgos coinciden con los resultados de una encuesta poblacional que determinó que, a nivel gastrointestinal, los inhibidores selectivos de la COX-2 no son más seguros que los AINE tradicionales.

En 2010 se llevó a cabo un metanálisis que analizó el riesgo relativo de presentar una hemorragia en el tracto digestivo superior con distintos AINE. De acuerdo con sus resultados se podrían plantear las siguientes estrategias terapéuticas para mitigar el riesgo de este tipo de hemorragia: emplear el AINE seleccionado en la menor dosis posible, elegir preferentemente aquellos con vida media más corta y evitar los que provocan una inhibición profunda de la COX-1 y la COX-2.

A nivel renal se observa la expresión de ambos tipos de COX, aunque algunos investigadores detectaron que la expresión de la COX-2 es más notable en los ancianos o en los que presentan nefropatía diabética o hipertensión. Ambas enzimas regulan la función renal. El filtrado glomerular normal se mantiene debido al efecto vasodilatador de las prostaglandinas en los capilares eferentes y la acción vasoconstrictora de la angiotensina II sobre los capilares aferentes. Al inhibir la COX-1, disminuye la producción de prostaglandinas y, como consecuencia, no hay efecto que se oponga a la acción de la angiotensina II, por lo que la presión de perfusión disminuye, así como el filtrado glomerular. La inhibición de la COX-2 influye en menor medida sobre este parámetro.

En los ancianos, la toxicidad renal asociada con el uso de AINE o inhibidores selectivos de la COX-2 suele ser más frecuente. La COX-1 se expresa en los tubos colectores y estaría involucrada en la excreción de sodio; su inhibición podría estar vinculada con la hipertensión relacionada con los AINE. La supresión de la COX-2 por el celecoxib se asocia con la retención de sodio y líquidos, lo que podría explicar el aumento en la presión arterial, aunque también provoca la retención de potasio.

A nivel hematológico, la inhibición de la COX-1 reduce la expresión del tromboxano A2, que protege contra los eventos trombóticos, pero también puede contribuir a la hemorragia digestiva. La COX-2 inhibe la prostaglandina E2, que es vasodilatadora y supresora de la agregación plaquetaria. Por lo tanto, el uso de AINE podría romper el equilibrio entre el TXA2 (mediado por la COX-1) y el PGE2, mediada por la COX-2, e incrementar así el riesgo de hemorragia (gastrointestinal) o de eventos trombóticos (infarto de miocardio).

Existen indicios de que los AINE pueden interferir los efectos cardioprotectores de la aspirina debido a que compiten por la unión con la COX-1, lo que lleva a que aumente la síntesis de TxA2. Este efecto se detectó con ibuprofeno y con naproxeno, y se puede evitar si se prescriben otros AINE menos competitivos y se aumenta al máximo el lapso transcurrido entre la toma de cada fármaco.

La COX-2 se expresa constitutivamente en las células endoteliales de la macrocirculación e inhibe la producción de PGE2. La supresión de la COX-2 no parece afectar la actividad cardioprotectora de la aspirina, aunque la inhibición de esta isoenzima en un porcentaje mayor del 90%, con escasa supresión de la COX-1, podría incrementar el riesgo cardiovascular.

Algunos de estos fármacos, como el ibuprofeno y el naproxeno, inhiben ambas isoenzimas en forma equilibrada y ofrecen un mejor perfil de seguridad que el observado con otros AINE.

El riesgo cardiovascular que se asocia con los inhibidores selectivos de la COX-2 es más notable en la terapia a largo plazo, aunque también se detectó en el tratamiento a corto plazo (por ejemplo, con el uso por períodos cortos de parecoxib o valdecoxib luego de la cirugía de bypass coronario). También se informó que el celecoxib se asoció con la prolongación del QT y torsades de pointes.

En el 15% de los pacientes que reciben AINE se puede observar el incremento fronterizo de las enzimas hepáticas (por encima del límite superior normal). También se registraron aumentos que triplican el límite superior normal en el 1% de los sujetos tratados con estos fármacos. Estas alteraciones pueden ser transitorias o progresar con la continuidad del tratamiento. Por lo tanto, en los pacientes con alteraciones de la función hepática se debe controlar dicha función durante el tratamiento.

Los AINE en las normas de tratamiento del dolor en los ancianos y las estrategias para reducir los riesgos

Distintas guías (de Europa y los EE.UU.) de dolor crónico en los ancianos desaconsejan el uso de AINE o advierten que se deben utilizar con precaución mediante la selección cuidadosa de los pacientes, en la menor dosis posible y por períodos cortos. Las recomendaciones de la American Geriatrics Society proponen indicar el paracetamol antes que estos fármacos, sobre todo cuando se requiere la analgesia a largo plazo. También aclaran que se deben evitar en los sujetos con úlcera péptica activa, enfermedad renal crónica o insuficiencia cardíaca y que las precauciones deben ser mayores en los pacientes hipertensos. También hay que tener en cuenta los antecedentes de infección por Helicobacter pylori o de úlcera péptica y si el sujeto recibe otros tratamientos, como aspirina, corticosteroides o inhibidores de la recaptación de serotonina. Aclaran que, hasta el momento, no se pudo demostrar la superioridad de los inhibidores selectivos de la COX-2 en relación con la prevención de EA gastrointestinales.

La European League Against Rheumatism y las guías del NICE para el tratamiento de la osteoartritis sostienen que antes de utilizar un AINE por vía oral se debe optar por el paracetamol o los AINE tópicos.

Las estrategias para reducir los riesgos asociados con estos fármacos consisten en el uso de dosis eficaces lo más bajas posible y por períodos lo más breves posible, ya que la mayoría de las investigaciones señala que la toxicidad gastrointestinal y renal se incrementa con la dosis y con la duración del tratamiento, aunque la toxicidad cardiovascular depende más de la primera. Por estos motivos, se aconseja utilizar terapias cortas durante la exacerbación de los síntomas (flare ups) y esquemas que garanticen que el efecto máximo se alcance en el momento en que el paciente suele experimentar el dolor más intenso.

El uso de AINE tópicos es otra estrategia eficaz para reducir la exposición sistémica a estos fármacos. La aplicación tópica de diclofenac reduce al mínimo dicha exposición. En voluntarios sanos, la aplicación de diclofenac sódico al 1% en gel se asoció con una concentración plasmática promedio 17 veces inferior que la observada con la dosis estándar de este fármaco por vía oral y una concentración plasmática pico 150 veces menor. Se detectaron resultados similares con el diclofenac dietilamina al 1.16% en gel.

Asimismo, se demostró la eficacia del diclofenac en gel al 1% en la osteoartritis de las rodillas y manos, y también el diclofenac al 1.5% y 45.5% en solución de metilsulfóxido demostró ser eficaz en la de rodilla. Se observó que la tolerancia y la eficacia del diclofenac en parches fueron buenas en los pacientes con torceduras, esguinces y contusiones.

En general, con los AINE tópicos la aparición de eventos adversos sistémicos y alteraciones de laboratorio fue similar a la observada con el placebo en gel. Los EA gastrointestinales, renales, cardiovasculares y hepáticos fueron infrecuentes y rara vez se relacionaron con el tratamiento activo.

Una de las limitaciones de los AINE tópicos es que son más eficaces en las articulaciones superficiales (manos y rodillas). Por ejemplo, no serían adecuados para el tratamiento de las articulaciones más profundas, como las de la cadera o la columna. En los casos que se requiere analgesia central, el tramadol (con paracetamol o sin él) aparenta ser una buena opción cuando el uso de AINE acarrea riesgos y el paciente se resiste a tomar opioides más potentes. Este es un agonista débil de los receptores de opioides que además inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina. Es mejor tolerado que otros opioides debido a que la depresión respiratoria es menos frecuente y se asocia con menor riesgo de abuso. No obstante, en los individuos de 65 años o mayores se debe comenzar el tratamiento con la menor dosis posible y ajustarla lentamente hasta alcanzar la dosis óptima. Esto es importante, ya que muchos de los sujetos presentan alteraciones en la función renal o hepática, enfermedades cardiovasculares o reciben varios medicamentos.

Estrategias que tienen en cuenta las comorbilidades y las interacciones farmacológicas

La presencia de distintas enfermedades en los ancianos es más frecuente que en los pacientes más jóvenes y puede complicar el tratamiento con AINE, sobre todo porque la prevalencia de enfermedad cardiovascular es alta y también suele ser frecuente la disminución de la función renal.

Un metanálisis demostró que el riesgo de complicaciones gastrointestinales relacionadas con esta terapéutica es mayor en los sujetos con antecedentes previos. Por este motivo, la confección de la historia clínica es esencial antes de prescribir estos fármacos y en los pacientes que ya tuvieron complicaciones gastrointestinales se deben indicar con un gastroprotector, como el misoprostol. Sin embargo, los inhibidores de la bomba de protones no se deben utilizar en los pacientes tratados con clopidogrel porque los AINE pueden neutralizar su efecto.

Asimismo, no se deben emplear en los pacientes con insuficiencia cardíaca y se deben utilizar con precaución en aquellos con hipertensión. Los incrementos más altos de la presión se observan con la indometacina, el naproxeno y el piroxicam y en los pacientes tratados con diuréticos o IECA. Los inhibidores selectivos de la COX-2 también se deben emplear con cuidado en la hipertensión aunque no interfieren en el efecto de los antihipertensivos.

Los AINE están contraindicados en sujetos con depuración de creatinina < 50 ml/min, depleción de sodio, hipovolemia, síndrome nefrótico o ascitis con insuficiencia hepática. Tampoco se deben indicar en las personas tratadas con diuréticos. En los pacientes con enfermedad renal podrían ser preferibles los inhibidores selectivos de la COX-2 debido que la COX-1 tiene mayor influencia sobre el filtrado glomerular, el cual declina con la edad.

En los pacientes de alto riesgo se deben realizar controles periódicos con evaluaciones cada 2 o 3 semanas hasta llegar a las 4 visitas. Esto permitirá identificar los EA que se presentan. Al inicio del tratamiento se deben determinar los niveles de creatinina, la depuración de creatinina, la albúmina sérica total, el recuento de plaquetas, la función hepática y hemograma completo. También se debe llevar un registro de todos los fármacos que recibe el paciente, incluso los de venta libre y los productos herbarios.

El ibuprofeno y el naproxeno pueden suprimir el efecto antitrombótico de la aspirina, por lo que no se deben administrar juntos. También se debe evitar la combinación de AINE con diuréticos y controlar a los pacientes que reciben IECA, porque estos analgésicos pueden alterar sus efectos antihipertensivos. Asimismo, en los sujetos tratados con warfarina, el riesgo de hemorragia gastrointestinal cuando se emplea un AINE no selectivo es 3.7 veces mayor que cuando se emplean inhibidores selectivos de la COX-2. La combinación de AINE más corticosteroides también aumenta el riesgo de sangrado a este nivel.

Entre los productos herbarios, Ginkgo biloba puede interactuar con los AINE y aumentar el riesgo de hemorragia.

Por último, es importante que los pacientes que fuman o beben alcohol no reciban AINE, sobre todo con el estómago vacío, ya que estos hábitos incrementan el riesgo de hemorragia digestiva y úlcera péptica.

Conclusión

Para mejorar la eficacia y la tolerancia a los AINE en los ancianos su indicación dependerá de las características de cada paciente. Es importante estimar el riesgo individual para decidir su prescripción. Una vez iniciado el tratamiento se debe realizar el seguimiento e informar al paciente sobre los riesgos y las ventajas de la terapéutica indicada.

Especialidad: Bibliografía - Geriatría