Determinan la Eficacia y la Seguridad de la Pravastatina en Niños con Hipercolesterolemia Familiar

• AUTOR : Carreau V, Girardet J, Bruckert E
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Follow-Up of Statin Treatment in a Cohort of Children with Familial Hypercholesterolemia: Efficacy and Tolerability
• CITA : Pediatric Drugs 13(4):267-275, 2011
• MICRO : En este estudio de observación, el tratamiento con pravastatina se asoció con eficacia y tolerabilidad similares a las registradas en trabajos clínicos controlados en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota. El colesterol total se redujo en 16.9% a 19.2%, mientras que el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad disminuyó entre un 21% y 24%. El 13% de los pacientes presentó efectos adversos, en su mayoría de intensidad leve.

Introducción

La prevalencia de la hipercolesterolemia familiar (HF) heterocigota en los países occidentales es de 1 en 500. El trastorno se hereda en forma autosómica dominante y se asocia con niveles muy altos de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc). Los hombres y las mujeres con HF tienen un riesgo 125 veces mayor y 48 veces más alto, respectivamente, de fallecer por enfermedad coronaria si no son adecuadamente tratados. En los varones con HF no tratada, la prevalencia de enfermedad coronaria y el índice de mortalidad a los 50 años son del 45% y del 23%, en igual orden.

Los niños con HF presentan niveles muy altos de LDLc desde el nacimiento; los cambios vasculares ateroscleróticos están presentes a edades muy tempranas, de allí la necesidad de detectar precozmente la enfermedad y de indicar el tratamiento en forma rápida para evitar eventos cardiovasculares prematuros. En este contexto, señalan los autores, las recomendaciones nutricionales desempeñan un papel decisivo en la evolución clínica y añaden que la reducción de la ingesta de ácidos grasos saturados es fundamental.

La colestiramina ha sido el fármaco utilizado habitualmente en los niños con HF; no obstante, desde principios de la década del 90 numerosos trabajos analizaron la eficacia y la seguridad de las estatinas. De hecho, actualmente las normativas de los EE.UU. y de Europa consideran que estos fármacos representan la terapia de primera línea para los niños de 8 años o más con HF. En este contexto, señalan los expertos, la pravastatina ha sido el fármaco más investigado en la población pediátrica.

En un estudio de 2 años de duración se evaluó el efecto de la pravastatina sobre el espesor de la capa íntima y media carotídeas; este parámetro tendió a revertir en los niños asignados a pravastatina y a progresar en los pacientes del grupo control.

Si bien los resultados de los trabajos clínicos son completamente válidos, por lo general no son aplicables a la totalidad de los pacientes tratados en el ámbito de la medicina asistencial. Por ejemplo, en los trabajos con estatinas a corto y a largo plazo en sujetos adultos, los efectos adversos han sido diferentes de los que suelen observarse en la práctica clínica habitual. Este aspecto es de importancia decisiva en la población pediátrica, ya que los niños con HF probablemente deban ser tratados durante toda su vida.

El objetivo de la presente investigación fue precisamente determinar el perfil de seguridad del tratamiento prolongado con pravastatina en niños asistidos en 2 centros de París, Francia.

Pacientes y métodos

La investigación de observación incluyó todos los pacientes de menos de 18 años con HF, tratados a criterio del médico generalista; por lo tanto, no se consideró grupo control alguno. No se incluyeron pacientes con hipercolesterolemia homocigota.

La HF heterocigota se confirmó mediante el estudio genético de las mutaciones en el receptor de las partículas de baja densidad (LDLR) o de las apolipoproteínas B (ApoB), por el tipo de transmisión (monogénica autosómica) y por la presencia de niveles > 190 mg/dl o > 160 mg/dl de LDLc en ayunas en los niños con antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura.

Todos los pacientes fueron muy bien asesorados en relación con la dieta. La primera prescripción de pravastatina se indicó entre 2002 y 2009. Se consideraron las variables demográficas, clínicas y bioquímicas: la concentración del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), de los triglicéridos y del LDLc.

Los parámetros cuantitativos y cualitativos se compararon con pruebas de la t y de χ2, respectivamente.

Resultados

Ciento ochenta cinco niños o adolescentes fueron evaluados durante 3 meses a 7 años. El 93.6% de los padres de los pacientes recibía tratamiento, fundamentalmente estatinas. El 63% de los pacientes tenía antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura. La manifestación clínica principal en los padres o en los parientes cercanos fue la enfermedad coronaria; los padres de 3 niños habían tenido un accidente cerebrovascular. En el 76.7% de estos 116 niños con antecedentes familiares, los eventos coronarios aparecieron en familiares de segundo grado, mientras que en el 23.3% de los casos, los progenitores habían presentado eventos cardiovasculares. La mitad de los padres con enfermedad coronaria tenía menos de 40 años.

Se comprobaron mutaciones en el gen del LDLR en el 89.9% de los niños (151 de 168 pacientes evaluados), mientras que sólo el 3.6% de la cohorte presentó mutaciones en los genes de la ApoB. En el 6.5% de los casos no se identificó mutación alguna a pesar de que los pacientes presentaron manifestaciones clínicas y bioquímicas absolutamente compatibles con HF. El antecedente familiar de enfermedad cardiovascular prematura fue mucho más frecuente entre los niños con alguna de las mutaciones mencionadas en comparación con los pacientes en quienes no se detectó mutación alguna (66.7% y 27.3%, respectivamente; p = 0.03).

Noventa de los 185 pacientes habían sido tratados con colestiramina antes de la terapia con pravastatina. Aproximadamente las dos terceras partes de los sujetos tratados con colestiramina no toleraron la terapia. Los fibratos, otras estatinas y el ezetimibe se utilizaron con mucha menos frecuencia.

El tratamiento con pravastatina se inició, en promedio, a los 11 años; en el 20.5% de los casos comenzó antes de los 8 años, como consecuencia de hipercolesterolemia muy grave, por antecedentes de enfermedad coronaria en los progenitores, una baja concentración de HDLc y por aterosclerosis prematura o disfunción del endotelio en los estudios de ultrasonido.

La pravastatina se inició en dosis bajas, de 10 mg o 20 mg por día según la edad, con aumentos progresivos hasta los 40 mg diarios. Las niñas pospuberales fueron especialmente asesoradas para utilizar métodos anticonceptivos y para interrumpir el tratamiento en caso de quedar embarazadas. La duración promedio del tratamiento con pravastatina fue de 2 años y 2 meses (3 meses a 7 años).

Los niveles basales del colesterol total y del LDLc fueron de 350 mg/dl (258 a 544 mg/dl) y de 273 mg/dl en promedio (184 a 468 mg/dl). Todos los pacientes tuvieron una concentración normal de triglicéridos. No se encontraron diferencias significativas en la edad al momento del diagnóstico y en los niveles de los lípidos antes del tratamiento al considerar los tres subgrupos según los hallazgos genéticos (mutaciones del gen del LDLR, mutaciones del gen de la ApoB o sin trastornos genéticos). Sin embargo, el nivel promedio del LDLc tendió a ser más elevado en los pacientes con mutaciones del LDLR respecto del resto de los participantes (277 mg/dl y 255 mg/dl en promedio, respectivamente).

Antes del tratamiento, la dieta se asoció con reducciones promedio del 10.7% y del 12.5% del colesterol total y LDLc, en igual orden; las disminuciones fueron semejantes en los tres grupos divididos según las alteraciones genéticas. Sin embargo, cabe destacar que el análisis incluyó un número escaso de sujetos con mutaciones del gen de la ApoB y de pacientes sin mutaciones. Las reducciones más bajas en el colesterol total y en el LDLc en relación con la dieta se observaron en los pacientes con mutaciones del LDLR, mientras que los descensos más importantes se produjeron en los niños que no tenían mutaciones genéticas. La edad y el sexo no influyeron en la respuesta a la dieta.

En la totalidad de la cohorte, el tratamiento con 14 mg diarios, en promedio, de pravastatina se asoció, desde los primeros meses, con una disminución promedio del 16.9% y del 20.8% del colesterol total y el LDLc, respectivamente. Al final del seguimiento, las reducciones fueron del 19.2% y del 23.8%, en igual orden. La concentración del HDLc no se modificó en forma importante. Hacia el final del seguimiento, la dosis promedio de pravastatina fue de 21 mg diarios. El sexo y el genotipo no influyeron en el descenso del colesterol.

En los 95 niños en que no se aumentó la dosis de la pravastatina (dosis diaria promedio de 15 mg), el colesterol total disminuyó aproximadamente 17.7% al inicio del tratamiento y 18%, al final del seguimiento. La disminución del LDLc fue semejante al inicio y al final del estudio de observación. En los 90 niños en quienes la dosis se pravastatina se incrementó (de 12 mg diarios en promedio al inicio a 27 mg diarios al final del seguimiento) se comprobó una disminución del 16.1% del colesterol total al mes de terapia y de 20.6%, en promedio, al final del tratamiento. En igual orden, la concentración del LDLc se redujo en un 18.8% y en un 25%. La duplicación de la dosis de pravastatina, de 12 mg a 21 mg, indujo una disminución adicional del 5.4% del colesterol total y del 7.7% del LDLc. Los niveles del HDLc no se modificaron en forma sustancial, en ningún caso.

En un paso posterior, los autores analizaron la eficacia de la pravastatina, en relación con los niveles basales del LDLc, en cuartilos. Desde el cuartilo inferior al cuartilo más alto, el descenso promedio fue de 11 mg/dl a 92 mg/dl, respectivamente. La concentración de los triglicéridos no se modificó en los pacientes tratados con pravastatina.

El 29.2% de los pacientes (n = 54) fue tratado con otra estatina (atorvastatina o rosuvastatina) porque no se lograron las cifras deseadas del LDLc (< 200 mg/dl). En 4 de estos 54 pacientes, el cambio obedeció a efectos adversos.

El 13% de los niños presentó efectos adversos, en su mayoría de intensidad leve. Estos incluyeron la elevación asintomática de la creatinfosfoquinasa (CPK) en 8 pacientes y, por lo general, en asociación con la actividad física intensa; calambres y dolores musculares o articulares con niveles normales de la CPK (n = 10); mialgias con incremento moderado de la CPK (n = 2; el tratamiento no debió modificarse en ninguno de estos casos); dolores musculares que motivaron el cambio por otra estatina (n = 3), aunque en ningún caso el síntoma se atribuyó a la terapia; ginecomastia bilateral sin trastornos bioquímicos (n = 1) y cefalea de remisión espontánea (n = 1).

En 4 niños, las mialgias y las cefaleas desaparecieron luego de cambiar el tratamiento a rosuvastatina (n = 2) o a atorvastatina (n = 2). No se registraron trastornos del crecimiento o en la maduración puberal durante el seguimiento. Ningún sujeto presentó aumento de las enzimas hepáticas.

En los 38 niños en quienes el tratamiento con pravastatina se inició antes de los 8 años no se registraron diferencias importantes en relación con la eficacia, respecto de la totalidad de la cohorte. En estos pacientes, la terapia comenzó con anterioridad porque tenían antecedentes de enfermedad coronaria en un familiar (entre los 23 y 49 años; n = 18); por la presencia de hipercolesterolemia grave sin respuesta a la dieta ni al tratamiento con colestiramina (n = 18; niveles de colesterol total > 350 mg/dl); por una baja concentración del HDLc (n = 8) o por niveles altos de la lipoproteína (a) (> 500 mg/dl; n = 2).

En general, el tratamiento fue muy bien tolerado y no ocasionó cambios importantes en las actividades cotidianas. La eficacia del tratamiento (en dosis de 20 mg diarios en promedio) fue algo inferior en los niños de menos edad: al final del seguimiento se comprobó un descenso promedio del colesterol total y del LDLc del 16.6% y del 19.8%, respectivamente. En 23 niños, el aumento de la dosis de pravastatina (25 mg diarios al final del tratamiento) sólo se asoció con una reducción adicional del 3.5% del LDLc.

Discusión y conclusiones

El presente estudio, el más amplio realizado hasta la fecha, analizó la eficacia y la seguridad del tratamiento con pravastatina en niños con HF. Tal como lo establecen las normativas de Francia, el tratamiento se inició con una dosis baja promedio (10 mg), con aumentos posteriores según la respuesta. Los pacientes evaluados presentaron HF grave, a juzgar por los niveles basales del colesterol total y del LDLc, de 350 mg/dl y de 273 mg/dl, en igual orden, mayores a los del percentilo 90 y superiores a los de los pacientes de series anteriores.

El 90% de los niños presentaba mutaciones del LDLR; el porcentaje tan alto probablemente tenga que ver con la inclusión de niños con concentraciones muy elevadas de LDLc, ya que las mutaciones restantes, incluso las del gen de la ApoB, habitualmente se asocian con un fenotipo de menor gravedad.

La disminución del 20.8% al 23.8% del LDLc fue inferior respecto de la observada en series anteriores, en tanto que el HDLc no se modificó con la terapia. El 13.7% de los pacientes logró una reducción del LDLc superior al 40% y el 1.6%, por encima del 50%, tal como lo establecen las recomendaciones canadienses.

La pravastatina fue bien tolerada. Casi todos los aumentos de la CPK fueron transitorios y atribuibles al ejercicio físico intenso. La frecuencia de efectos adversos fue más baja que la que se registra en los adultos, del 10.5%. Por su parte, en una investigación pediátrica anterior (el Pediatric Lipid-Reduction Trial of Rosuvastatin [PLUTO]), la frecuencia de efectos adversos fue del 2% al 3%. En el presente trabajo, la toxicidad no pareció relacionarse con la dosis.

En conjunto, los hallazgos de este estudio indicaron que, en los niños con HF, en general la pravastatina se asoció con un buen perfil de seguridad; sin embargo, un porcentaje considerable de pacientes no logra el objetivo terapéutico deseado, en términos de la reducción del LDLc. La importante variabilidad de un paciente a otro sugiere comenzar el tratamiento con dosis bajas.

Debido a que sólo unos pocos pacientes recibieron dosis altas de pravastatina, los resultados de seguridad no son aplicables al tratamiento con estas dosis; además, el seguimiento fue de sólo 800 días en promedio y se requieren investigaciones a más largo plazo para establecer con precisión la tolerabilidad del tratamiento. La falta de inclusión de un grupo control no permitió establecer conclusiones firmes en relación con el efecto del tratamiento sobre el crecimiento. Sólo se observó que la edad en el momento de la menarca fue igual en las niñas que comenzaron el tratamiento antes o después de la pubertad. Cabe destacar, concluyen los autores, que numerosos factores de confusión -no considerados en el presente estudio- pueden afectar el crecimiento y el desarrollo puberal. Por último, los datos se obtuvieron en pacientes asistidos en 2 centros especializados y, por lo tanto, no son aplicables a la totalidad de la población pediátrica con HF. 

Especialidad: Bibliografía - Pediatría