Asociación entre la Enfermedad Celíaca y la Hepatitis Autoinmune en los Niños

• AUTOR : Panetta F, Nobili V, Diamanti A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Celiac Disease in Pediatric Patients with Autoimmune Hepatitis: Etiology, Diagnosis, and Management
• CITA : Pediatric Drugs 14(1):35-41, Feb 2012
• MICRO : La prevalencia de enfermedad celíaca en los niños con hepatitis autoinmune es del 11.5% a 46%, de modo que siempre se debe realizar el rastreo serológico de la enteropatía. La forma leve de hepatitis en estos pacientes suele revertir con la dieta libre de gluten. La hepatitis autoinmunitaria es una forma más grave y progresiva.

Introducción

La enfermedad celíaca (EC) se caracteriza por la intolerancia permanente a las gliadinas del trigo, asociada con daño inmunológico de la mucosa del intestino delgado; éste incluye la atrofia de las vellosidades y la hiperplasia de las criptas. Estas alteraciones remiten con la dieta libre de gluten (DLG); sin embargo, añaden los autores, la EC puede afectar numerosos órganos, entre ellos, el sistema nervioso, los huesos, la piel, el corazón y el hígado. Diversos estudios sugirieron que en aproximadamente el 40% de los adultos con EC se observa aumento de las enzimas hepáticas; a la inversa, la prevalencia de EC entre los sujetos con incremento de las transaminasas sería cercana al 9%. El aumento persistente de las enzimas indica daño hepático, que se manifiesta clínicamente en dos formas: la más común es la enfermedad hepática leve asintomática, con inflamación leve del sistema portal y con infiltrados lobulares en la biopsia del hígado. Esta forma de «hepatitis celíaca» revierte con la DLG. El segundo tipo está mediado inmunológicamente -hepatitis autoinmune (HAI)- y no suele mejorar con la DLG.

La HAI no es una enfermedad frecuente en la población pediátrica; es más común en las niñas y se asocia con hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos específicos. En la HAI tipo 1, la forma más prevalente, se detectan anticuerpos antinucleares o anticuerpos contra el músculo liso, mientras que en la HAI tipo 2, los autoanticuerpos están dirigidos contra los microsomas hepáticos y renales tipo 1. La incidencia relativa de HAI en los niños es del 1.2%; en el 62% y 38% de los casos corresponde a HAI tipo 1 y 2, respectivamente.

Una revisión sistemática reciente reveló una prevalencia del 2% al 20% de EC en pacientes con HAI y una frecuencia del 11.5% a 46% en la población pediátrica. En el presente artículo, los autores actualizaron la información sobre la EC y la HAI en los niños a partir de una búsqueda bibliográfica en PubMed, hasta 2010.

Etiología y patogenia

En la EC participa el sistema inmunológico innato y adquirido; las tres características principales incluyen la presencia de los antígenos de histocompatibilidad (HLA [human leukocyte antigen]) clase II DQ2 o DQ8, los anticuerpos específicos contra la transglutaminasa tisular (aTG) y la relación con la exposición al gluten. La EC precoz se caracteriza por la mayor permeabilidad del intestino como consecuencia de la inflamación o de la secreción de zonulina que permite el pasaje de macromoléculas entre los enterocitos. La disfunción de la barrera intestinal permite que cantidades excesivas de gluten y gliadina lleguen a la lámina propia; estas proteínas estimulan el sistema inmunitario innato e inducen la liberación de citoquinas proinflamatorias. Los fragmentos deaminados de la gliadina son reconocidos en la lámina propia por las células presentadoras de antígenos que expresan moléculas HLA DQ2/DQ8. El gluten procesado es presentado a los linfocitos T CD4+ con patrón colaborador (Th) 1, los cuales ocasionan el daño de la mucosa entérica, y Th2, responsables de la síntesis de autoanticuerpos, esencialmente aTG.

Todavía no se conocen con precisión los mecanismos que vinculan la EC con la HAI, pero es muy posible que la expresión de ciertos HLA cumpla un papel decisivo en este sentido. Asimismo, la mayor permeabilidad intestinal y los anticuerpos circulantes aTG podrían intervenir en el daño hepático. La presencia de estos anticuerpos en el hígado y en otros tejidos extraintestinales puede inducir modificaciones de los antígenos propios o extraños y la formación de neoantígenos. Por su parte, la mayor permeabilidad intestinal característica de la EC facilita el pasaje de toxinas, antígenos y mediadores inflamatorios a la circulación portal, un proceso que, en los pacientes con EC, podría participar en el daño hepático.

Diagnóstico

Los sujetos con HAI tienen riesgo considerablemente alto de presentar EC, de manera tal que el rastreo debe realizarse antes de comenzar el tratamiento inmunosupresor y de la introducción de la DLG. De hecho, cuando el gluten es removido de la dieta, incluso por períodos cortos, suele haber recuperación histológica.

Manifestaciones clínicas

La EC clásica se caracteriza por síntomas digestivos: diarrea, a veces con esteatorrea, constipación, anorexia, vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, pérdida de peso y trastornos en el crecimiento. Algunos pacientes tienen sólo, o predominantemente, manifestaciones extraintestinales: dermatitis herpetiforme, talla alterada, retraso puberal, deficiencias vitamínicas, anemia por deficiencia de hierro, estomatitis aftosa recurrente, hipoplasia del esmalte dentario, tiroiditis autoinmune, artritis, artralgias y síntomas neuropsiquiátricos. Los niños que reciben el diagnóstico de EC en la primera infancia suelen tener manifestaciones digestivas predominantes, en tanto que en los pacientes con diagnóstico tardío, los síntomas extraintestinales son los más frecuentes. Sin embargo, señalan los autores, la ausencia de sintomatología no permite excluir la EC en los pacientes con HAI.

Estudios serológicos y genéticos

La búsqueda de inmunoglobulina (Ig) A aTG es el procedimiento recomendado para el rastreo de la EC; sin embargo, debido a que la deficiencia de IgA es frecuente en esta población, siempre se debe determinar la concentración de IgA total. En los pacientes con deficiencia de IgA se debe buscar IgG aTG. Por el contrario, el rastreo de los anticuerpos antigliadina no es una estrategia recomendada. La IgA antiendomisio se asocia con elevadas sensibilidad y especificidad en la detección de la EC; no obstante, el costo limita su aplicabilidad.

La presencia de los genotipos HLA-DQ2 (90% de los pacientes) y HLA-DQ8 (en el resto de los casos) determina la susceptibilidad para la EC. Sin embargo, debido a que estos HLA se expresan en la tercera parte de la población general, el estudio genético se asocia con un valor predictivo positivo muy bajo; en cambio, el valor predictivo negativo es alto.

Histopatología

Las alteraciones estructurales del intestino delgado se definen según la clasificación de Marsh: mucosa normal (Marsh 0), linfocitosis intraepitelial (Marsh I), linfocitosis intraepitelial e hiperplasia de las criptas (Marsh II) y linfocitosis intraepitelial, hiperplasia de las criptas y atrofia de las vellosidades (Marsh III). 

Tratamiento

Hepatitis relacionada con la EC

Es una forma leve y asintomática de daño hepático, con aumento moderado de las transaminasas e inflamación leve. Como se mencionó con anterioridad, la hepatitis celíaca remite con la DLG. En estos pacientes se debe corregir la deficiencia de hierro, calcio y vitamina D. La DLG de por vida es relativamente bien tolerada y se asocia con mejoría considerable de la calidad de vida, incluso en los pacientes con sintomatología leve. La serología es útil para conocer la respuesta a la dieta y para controlar la adhesión a ésta.

HAI

La HAI es un trastorno grave y progresivo, afortunadamente mucho menos frecuente que la EC. Por el momento no se dispone de información suficiente en relación con la evolución a largo plazo de los niños que reciben tratamiento simultáneo para la EC y la HAI; tampoco se conocen las consecuencias de la DLG en el curso de la HAI. Algunos estudios, sin embargo, han sugerido que la DLG podría revertir el daño hepático y reducir significativamente la necesidad de tratamiento.

La mayoría de los pacientes con EC y enfermedad hepática terminal tiene HAI; por lo tanto, el rastreo de la EC es esencial en todos los pacientes con HAI o con hepatitis de etiología desconocida. El tratamiento estándar de la HAI consiste en corticoides, ocasionalmente en combinación con inmunosupresores.

Nuevas estrategias terapéuticas

Debido a que la adhesión sostenida a la DLG es sumamente complicada porque el gluten está presente en numerosos alimentos y porque los productos libres de gluten son muy costosos, se han investigado diversas alternativas que podrían reducir la necesidad de eliminar por completo el gluten de la dieta. En este sentido, la opción más avanzada consiste en la manipulación de la permeabilidad de la barrera intestinal. El gluten activa las vías de señalización dependientes de la zonulina; el resultado final es la mayor permeabilidad intestinal a las macromoléculas. El AT-1001 es un inhibidor indirecto de la permeabilidad paracelular. En un estudio, el fármaco fue bien tolerado y se asoció con la reducción de la permeabilidad intestinal, de la producción de citoquinas proinflamatorias y de los síntomas gastrointestinales, luego de la exposición al gluten.

Otra posible estrategia terapéutica es la alteración genética del trigo, destinada a remover los péptidos tóxicos. In vitro, Triticum monococcum, la forma más antigua de trigo cultivado, carece de toxicidad, de manera tal que podría ser una opción dietética alentadora para los pacientes con EC. La terapia por vía oral con gluten degradado enzimáticamente es otra alternativa, ya que de esta forma se suprimen las propiedades inmunogénicas y tóxicas. Diversos estudios mostraron resultados promisorios con la hidrólisis del gluten por enzimas de las bacterias probióticas.

La modulación de la respuesta inmunitaria -desviación de las reacciones Th1 a reacciones Th2, con mayor secreción de interleuquina (IL) 10 y menor producción de interferón gamma o la utilización de IL-10 recombinante- son otras opciones en estudio. Asimismo, en la actualidad se están realizando los primeros estudios clínicos con una vacuna que combina los dos péptidos inmunodominantes de la gliadina. En un amplio estudio de Europa se está evaluando la inducción de tolerancia al gluten, desde los primeros meses de vida. La terapia con antagonistas de las moléculas de adhesión (integrina-alfa4 e integrina-alfa4beta7) es otra alternativa posible para modular la inflamación intestinal en la EC.

Conclusiones

En todos los pacientes con HAI, con manifestaciones digestivas o sin ellas, se debe rastrear la EC. La DLG se asocia con beneficios indudables en la evolución de la EC, pero sus efectos sobre la HAI son menos conocidos. No obstante, la detección y el tratamiento precoces de la EC pueden evitar la progresión a enfermedad hepática terminal. Los estudios futuros deberán analizar en particular los mecanismos que vinculan la EC con la HAI, el efecto de la DLG en la evolución de la HAI y la utilidad de las nuevas alternativas terapéuticas comentadas, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría