Analizan las Interacciones Farmacocinéticas entre el Ambrisentano y una Formulación de Anticonceptivos Orales

• AUTOR : Spence R, Mandagere A, Walker G, Boinpally R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Steady-State Ambrisentan on the Pharmacokinetics of a Single Dose of the Oral Contraceptive Norethindrone (Norethisterone) 1 mg/Ethinylestradiol 35 µg in Healthy Subjects: An Open-Label, Single-Sequence, Single-Centre Stud
• CITA : Clinical Drug Investigation 30(5):313-324, 2010
• MICRO : No se verificaron interacciones farmacológicas significativas con la coadministración de ambrisentano y de una formulación de anticonceptivos orales con 1 mg de noretindrona y 35 µg de etinilestradiol.

Introducción

La hipertensión pulmonar (HP) es una enfermedad progresiva que se asocia con incremento de la mortalidad y se caracteriza por la elevación de las resistencias vasculares pulmonares e insuficiencia ventricular derecha. Entre las opciones terapéuticas se destacan los antagonistas del receptor de endotelina, como el bosentano, el ambrisentano y el sitaxentano.

En las mujeres en edad fértil que presentan HP, se contraindica el embarazo debido a que las modificaciones hemodinámicas que se asocian con la gestación pueden acelerar la progresión de la enfermedad y de la insuficiencia ventricular derecha, con un alto riesgo de letalidad. Asimismo, los antagonistas del receptor de endotelina se han relacionado con malformaciones fetales en los modelos de experimentación con animales. En consecuencia, se hace énfasis en la necesidad de medidas confiables de anticoncepción (definidas por una tasa de fracaso terapéutico menor del 1% anual) cuando se utiliza esta estrategia de tratamiento de la HP. Sin embargo, los anticonceptivos hormonales se metabolizan por medio de las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450, por lo cual presentan numerosas interacciones farmacológicas. Tanto el bosentano como el sitaxentano (como inductores o inhibidores de la isoenzima CYP2C9, respectivamente) alteran de forma significativa las propiedades farmacocinéticas de los anticonceptivos orales que contienen 1 mg de noretindrona y 35 µg de etinilestradiol (N1-EE35). En cambio, el ambrisentano se metaboliza mediante conjugación con ácido glucurónico, por medio de la actividad de las difosfo-glucuronil-transferasas hepáticas. Asimismo, este medicamento no modifica la actividad del citocromo P450 en modelos preclínicos.

Sobre la base de estos datos, se llevó a cabo un estudio para determinar la presunta falta de interacciones farmacocinéticas relevantes entre el ambrisentano y la asociación N1-EE35 en mujeres sanas.

Pacientes y métodos

Participaron mujeres en buen estado general, de entre 18 y 45 años, con un índice de masa corporal comprendido entre 18.5 y 29.9 kg/m2. Se excluyeron aquellas que utilizaron anticonceptivos orales hasta 3 meses antes del estudio. Se evitó el consumo de alcohol, cafeína y alimentos o bebidas que pueden modificar la actividad de las enzimas del citocromo P450. Se indicó el uso de métodos anticonceptivos no hormonales durante la realización del ensayo.

Se realizó un estudio abierto y de un único centro para determinar los efectos de la administración de dosis múltiples de ambrisentano sobre las propiedades farmacocinéticas de una dosis única de N1-EE35. En el primer día del protocolo se indicó la administración de este anticonceptivo oral, con determinación posterior de las concentraciones de etinilestradiol y noretindrona en intervalos preestablecidos. En el día 10, transcurrido el período de reposo farmacológico, se indicó una dosis diaria de 10 mg de ambrisentano durante 12 días consecutivos. En el día 22, se administró una única dosis de N1-EE35, con determinación del perfil farmacocinético de estas hormonas durante los 5 días siguientes.

Por medio de la recolección de muestras de sangre, se determinaron las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol, noretindrona, ambrisentano y de su principal metabolito (4-hidroxi-metil-ambrisentano) con técnicas de cromatografía líquida y espectroscopia de masas. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante modelos de análisis no compartimentales.

Se definieron como criterios de valoración, la concentración plasmática máxima (C_máx), el tiempo necesario hasta alcanzar la C_máx (t_máx), la tasa de eliminación constante aparente, la vida media terminal aparente, el tiempo de retraso y el área baja la curva (ABC) hasta la última concentración detectable (ABC_final) y su estimación al infinito (ABC_∞).

Todos los datos obtenidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

Resultados

Se incluyeron 28 mujeres, con predominio de participantes de raza blanca (92.9%) y una media de edad de 35 ± 7.1 años. Los promedios del índice de masa corporal y del peso se calcularon en 25.5 kg/m² y 63 ± 8.1 kg, respectivamente. Todas las pacientes completaron el estudio y recibieron la totalidad de las dosis propuestas de tratamiento.

De acuerdo con los autores, en 3 participantes se verificaron niveles basales de etinilestradiol mayores del 5% de las subsecuentes C_máx, por lo que sus datos no fueron incluidos en el modelo de análisis farmacocinético para este medicamento. En cambio, todas las mujeres formaron parte de la evaluación de las propiedades farmacocinéticas de la noretindrona.

Los niveles en estado de equilibrio para el ambrisentano y su metabolito se obtuvieron en el día 20, correspondiente al décimo día de administración del fármaco. En este grupo de mujeres sanas, el uso de dosis repetidas de ambrisentano no se asoció con efectos significativos sobre la exposición concomitante al etinilestradiol relacionada con el uso de N1-EE35. Esta formulación anticonceptiva se absorbió con rapidez, ya sea cuando se la administró como monoterapia como en combinación con el ambrisentano, con niveles detectables de etinilestradiol a partir de los 30 minutos de la indicación. El cálculo de las medias geométricas para esta hormona en el contexto de la coadministración de N1-EE35 y ambrisentano se asoció con un descenso del 1% y del 4% en términos de la exposición total medida por el ABC_final y el ABC_∞, en el mismo orden. Los intervalos de confianza para todos los parámetros farmacocinéticos evaluados se encontraban comprendidos entre los valores predefinidos de equivalencia.

Asimismo, la noretindrona se absorbió en forma rápida de modo independiente de la presencia o ausencia de ambrisentano, con un t_máx de una hora. Mediante el cálculo de las medias geométricas para la coadministración de N1-EE35 y ambrisentano, se reconoció un aumento de la exposición del 13% y el 14%, respectivamente, en el ABC_final y el ABC_∞, con un incremento del 13% en la C_máx.

El uso combinado de esta formulación anticonceptiva y de ambrisentano se relacionó con niveles adecuados de seguridad y tolerabilidad. No se describieron fallecimientos, efectos adversos graves o interrupciones del tratamiento atribuidos a reacciones adversas o alteraciones de los parámetros de laboratorio. Si bien la diferente exposición a estos productos (dosis única de N1-EE35 y dosis múltiples de ambrisentano) provoca dificultades en la interpretación de los efectos adversos, se verificó una prevalencia de cefaleas del 57.1% durante la monoterapia con ambrisentano. Durante la coadministración de ambos fármacos, la dismenorrea, la metrorragia y el eritema cutáneo fueron los efectos adversos más frecuentes. No se identificaron efectos aditivos de la utilización conjunta de estos medicamentos en la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas.

Discusión

Si bien no se ha establecido una relación entre las propiedades farmacocinéticas de un anticonceptivo oral y su eficacia, la exposición a los métodos anticonceptivos hormonales se modifica cuando se los coadministra con antagonistas del receptor de endotelina. En el presente modelo de análisis, el ambrisentano no se asoció con este efecto, ya que no se observaron cambios en los parámetros farmacocinéticos de los componentes de la asociación N1-EE35.

La ausencia de interacciones es destacada por los autores debido a su contraposición con las modificaciones observadas en la farmacocinética de N1-EE35 ante el uso conjunto con otros antagonistas del receptor de endotelina, como el bosentano y el sitaxentano. El bosentano se metaboliza por las isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9, mientras que la administración de dosis repetidas de este medicamento se asocia con la inducción de estas enzimas. En las mujeres que reciben este tratamiento, se recomienda no utilizar la anticoncepción hormonal como único recurso, ya que el bosentano se relaciona con una disminución de la exposición al etinilestradiol y a la noretindrona de 31% y 14%, respectivamente. Por el contrario, el uso de sitaxentano se vincula con inhibición de la isoenzima CYP2C9 e incremento de la exposición a estos anticonceptivos hormonales.

En cambio, el ambrisentano se metaboliza por conjugación con ácido glucurónico y no se relaciona con efectos sobre la actividad del citocromo P450. En el presente estudio, este medicamento se asoció con un descenso mínimo de la exposición máxima y total al etinilestradiol, así como con un incremento del 13% y 14% de la exposición a la noretindrona en el ABC_final y el ABC_∞, en el mismo orden. Los expertos consideran que no se espera que estos cambios se asocien con repercusiones clínicas significativas.

Por otra parte, el perfil de seguridad del ambrisentano fue similar al descrito en publicaciones previas. Se presume que la mayor incidencia de dismenorrea en comparación con la información asociada con el uso de N1-EE35 se atribuye al uso de una dosis única en lugar de la prescripción habitual de dosis múltiples.

Entre las limitaciones del ensayo, se señalan su corta duración y el tamaño pequeño de la muestra, así como la presencia de participantes sanas en lugar de mujeres con HP.

Conclusiones

Si bien no debe olvidarse la recomendación de prescribir un método anticonceptivo de barrera, no se verificaron efectos antagónicos de la administración de ambrisentano sobre las propiedades farmacocinéticas de N1-EE35. En consecuencia, no parece necesario un ajuste de la dosis de este anticonceptivo oral cuando se lo coadministra con ambrisentano.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología