Detallan la Eficacia del Sipuleucel-T en el Tratamiento del Cáncer de Próstata Metastásico Resistente a la Castración

• AUTOR : Plosker G
• TITULO ORIGINAL : Sipuleucel-T: In Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer
• CITA : Drugs 71(1):101-108, 2011
• MICRO : Los autores comentan la farmacodinamia, la tolerabilidad y los efectos clínicos del sipuleucel-T en este grupo de pacientes.

Introducción

En la actualidad, más de dos millones de hombres en los Estados Unidos, en su mayoría de más de 65 años, padecen cáncer de próstata. Esta afección es una de las neoplasias malignas más frecuentemente diagnosticadas entre los hombres, y se ubica en segundo lugar luego del cáncer de piel. En los Estados Unidos, se producen aproximadamente 217 730 casos nuevos por año, y tan solo en 2010, hubo 32 050 fallecimientos debidos a esta enfermedad. Con respecto a la tasa de mortalidad, oscila alrededor del 11%, en segundo lugar luego del cáncer de pulmón. El cáncer de próstata suele diagnosticarse en el estadio localizado. El tratamiento indicado en esta etapa puede consistir en cirugía, radioterapia, castración química o seguimiento cercano, y se asocia con una tasa de supervivencia a los cinco años del 100%.

La castración química suele ser útil al comienzo del tratamiento, pero los pacientes por lo general se vuelven refractarios a pesar de mantener niveles de andrógenos elevados; en estos casos se habla de enfermedad resistente a la castración. Hasta hace poco, los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRC) solo podían ser tratados con una quimioterapia basada en docetaxel.

Sin embargo, en los últimos años, han aparecido diversas terapias inmunes para el tratamiento de esta afección. El sipuleucel-T (sipuleucel-T) es una inmunoterapia celular autóloga activa que estimula la respuesta mediada por las células T contra un antígeno que se expresa en la mayoría de los cánceres de próstata, pero no en el tejido prostático sano, la fosfatasa acida prostática (FAP). El sipuleucel-T es la primera vacuna terapéutica contra el cáncer de próstata, y fue aprobada recientemente para el tratamiento del CPRC metastásico asintomático o mínimamente sintomático.

En este artículo se repasan la farmacología, la eficacia terapéutica y la tolerancia del sipuleucel-T para el tratamiento de esta enfermedad.

Perfil farmacodinámico

El mecanismo de acción del sipuleucel-T consiste en activar una población de células T efectoras que puedan producir la lisis de las células tumorales que se encuentran en replicación. Este producto expone la FAP a las células presentadoras de antígenos (CPA), las cuales la procesan y la exhiben en su superficie.

En un ensayo clínico, se demostró que el uso de sipuleucel-T es capaz de estimular la respuesta proliferativa de células T y la producción de anticuerpos de tipo IgM e IgG. Estos efectos lograron ventajas significativas en las tasas de supervivencia de los pacientes que recibieron sipuleucel-T en comparación con aquellos que recibieron placebo (p < 0.001). Los investigadores comprobaron que, luego de la aplicación de sipuleucel-T, aumentaban los marcadores de activación de las CPA y de las células T, lo cual corroboró in vivo las observaciones previas ex vivo.

Eficacia terapéutica

Se realizaron algunos estudios clínicos que evaluaron la eficacia del sipuleucel-T en comparación con placebo. Aproximadamente tres días antes de la aplicación del producto, los pacientes se sometieron a un procedimiento de leucoforesis a fin de obtener células mononucleares autólogas de sangre periférica (madres). Luego de algunos procedimientos de enriquecimiento, los pacientes recibieron paracetamol y un antihistamínico, seguidos de una infusión de entre 30 y 60 minutos de sipuleucel-T o placebo. Este procedimiento se realizó en tres oportunidades, separadas por dos semanas cada una.

Los criterios de inclusión de los participantes fueron la esperanza de supervivencia mayor o igual a seis meses, enfermedad asintomática o mínimamente sintomática y certeza de enfermedad progresiva de acuerdo con las imágenes o las determinaciones del antígeno prostático específico (PSA). Los criterios de exclusión fueron el grado de funcionamiento > 2 de acuerdo con la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), metástasis viscerales, antecedentes de uso de radiación, cirugía, o corticoides sistémicos dentro de los últimos 28 días, inicio o interrupción de la terapia con bifosfonatos dentro de los últimos 28 días, quimioterapia dentro de los últimos tres meses o antecedentes de tratamiento con más de dos regímenes quimioterápicos.

Los autores notaron que la administración de sipuleucel-T se asociaba con mejores resultados con respecto a la supervivencia, en comparación con el placebo. Luego de un período de seguimiento promedio de 34.1 meses, la tasa de mortalidad del grupo que recibió sipuleucel-T fue del 61.6%, mientras que la tasa de mortalidad para el placebo fue del 70.8%. Esto arroja una reducción del riesgo relativo de muerte del 22% (hazard ratio [HR] 0.78, p = 0.03). La supervivencia promedio fue 4.1 meses mayor con el sipuleucel-T que con el placebo, y la probabilidad de supervivencia a los 36 meses fue del 31.7% para el grupo que recibió sipuleucel-T y del 23.0% para el grupo que recibió placebo. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos con respecto al lapso promedio de progresión de la enfermedad (14.6 semanas frente a 14.4 semanas, respectivamente).

Asimismo, la mayoría de los pacientes del grupo placebo (63.7%) recibieron terapia de rescate al comprobarse el avance de la enfermedad. En este subgrupo, la supervivencia promedio fue de 23.8 meses, mientras que la supervivencia de los participantes que utilizaron placebo y no recibieron la terapia de rescate fue de 11.6 meses.

Tolerancia

Los eventos adversos informados con mayor frecuencia solían producirse durante el primer día posterior a la administración del sipuleucel-T. Su gravedad era leve o moderada y, por lo general, se resolvían dentro de los dos días. Las reacciones que tuvieron una incidencia > 15% fueron los escalofríos, fatiga, fiebre, dolor de espalda, náuseas, dolores articulares y cefaleas. Estos síntomas se presentaron significativamente con mayor frecuencia en el grupo que recibió sipuleucel-T con respecto a los participantes que recibieron placebo.

Los eventos adversos más comunes que se asociaron con el procedimiento de leucoforesis previo a la aplicación de sipuleucel-T, fueron toxicidad por citrato (14.2%), parestesias orales (12.6%), parestesias generalizadas (11.4%) y fatiga (8.3%).

La tolerancia al sipuleucel-T fue similar entre los pacientes > 65 años y los participantes menores de esta edad. Hasta el momento no se han llevado a cabo estudios que evalúen las interacciones farmacológicas entre el sipuleucel-T y otros fármacos que puedan administrarse de forma concomitante.

Posología y administración

El sipuleucel-T debe administrarse en forma de infusión intravenosa durante un lapso aproximado de 60 minutos. El régimen recomendado consiste en tres dosis totales, que se aplicarán separadas por dos semanas cada una. Cada dosis contiene al menos 50 millones de células autólogas CD54+ activadas con FAP unida al factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Cada infusión de sipuleucel-T debe ser precedida tres días antes por una leucoforesis. Además, se recomienda la administración de paracetamol y de un antihistamínico (por ejemplo, difenhidramina) aproximadamente 30 minutos antes de la infusión de sipuleucel-T, para reducir la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas agudas como escalofríos y fiebre.

El sipuleucel-T en la actualidad

En abril de 2010, la FDA (Food and Drug Administration) de los Estados Unidos aprobó la utilización de sipuleucel-T para el tratamiento de pacientes con CPRC metastásico asintomático o levemente sintomático y, de esta forma, este producto se convirtió en la primera vacuna terapéutica para el cáncer. En los últimos estudios realizados, se comprobó que el uso de este fármaco se asocia con una reducción del riesgo relativo de mortalidad del 22% y una supervivencia promedio 4.1 meses superior a la observada con el uso de placebo. No se corroboraron diferencias significativas entre el uso de sipuleucel-T y el uso de placebo en cuanto al lapso promedio de progresión de la enfermedad.

Si bien la mayoría de las personas que utilizaron sipuleucel-T presentaron efectos adversos, dichas reacciones fueron principalmente de gravedad leve o moderada. También se constataron eventos adversos relacionados con el procedimiento de leucoforesis realizado antes de la infusión de sipuleucel-T.

Conclusiones

A pesar de estos resultados alentadores, otros autores publicaron datos controvertidos o no concluyentes. Además, no se ha podido comprobar cuál es el mecanismo de acción específico por el cual el sipuleucel-T mejora las tasas de supervivencia de los pacientes sin alterar el lapso de progresión de la enfermedad ni los valores del PSA, lo que a su vez dificulta la evaluación de la eficacia en la práctica. Por último, podría discutirse si las repercusiones observadas en este trabajo se deben específicamente al uso de sipuleucel-T o se vieron afectadas por factores de confusión.

Especialidad: Bibliografía - Oncología