Analizan el Perfil Farmacológico del Erlotinib en el Tratamiento del Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas

• AUTOR : Muir V, Dhillon S
• TITULO ORIGINAL : Erlotinib: As Maintenance Monotherapy in Non-Small-Cell Lung Cancer
• CITA : Biodrugs 25(3):139-146, 2011
• MICRO : Recientemente, se ha demostrado que el erlotinib prolonga la supervivencia libre de progresión y la supervivencia total cuando se lo utiliza como terapia de mantenimiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Además, presenta una tolerancia adecuada.

Introducción

El cáncer de pulmón es uno de los tumores malignos que se diagnostican con mayor frecuencia y es la principal causa de muerte relacionada con cáncer a nivel mundial. El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es la variedad histológica más frecuente. Los resultados del tratamiento son desfavorables en alrededor del 40% de los pacientes con enfermedad avanzada o con metástasis.

La mediana de la supervivencia total que se alcanza con la primera línea de tratamiento (quimioterapia combinada compuesta por sales de platino y un agente citotóxico de tercera generación) es de 7 a 11 meses. No obstante, la extensión de este tipo de tratamiento por más de 4 a 6 ciclos brinda un beneficio limitado e incrementa la toxicidad. Recientemente, la adición de fármacos con objetivos moleculares (como bevacizumab o cetuximab) a la quimioterapia combinada ha mejorado significativamente la supervivencia a más allá de 11 o 12 meses, por lo que estas combinaciones también se consideran como terapia de primera línea en CPCNP avanzado o con metástasis.

La terapia de mantenimiento, en la cual un fármaco relativamente bien tolerado se administra inmediatamente después de la quimioterapia de primera línea, tiene por objetivo evitar la progresión de la enfermedad luego de que esta ha sido controlada exitosamente por el tratamiento original. Esta terapia puede involucrar a una de las sustancias de primera línea o puede requerir la introducción de un nuevo agente.

El erlotinib ha sido aprobado como tratamiento de segunda línea en CPCNP localmente avanzado o metastásico. Recientemente, la terapia con este fármaco ha sido aprobada como tratamiento de mantenimiento en pacientes con CPCNP.

El presente trabajo realiza una revisión de las propiedades farmacológicas, la eficacia clínica y la tolerabilidad del erlotinib oral como monoterapia en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con CPCNP. A tal fin, se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos y fuentes de información que incluyó todos los artículos publicados sobre el tema entre 1996 y marzo de 2011.

Perfil farmacodinámico

El erlotinib inhibe a la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE). Se trata de un inhibidor competitivo, reversible y de bajo peso molecular. Dicha enzima regula la migración celular, proliferación, angiogénesis, invasión, metástasis e inhibición de la apoptosis, por lo que su desregulación ha sido asociada con la génesis y crecimiento de varios tipos de tumores. Específicamente, el erlotinib inhibe la fosforilación de la tirosina quinasa dado que compite con el adenosín trifosfato (ATP), que se une al sitio de unión del ATP de la enzima.

Asimismo, estudios in vitro han sugerido que los efectos antitumorales del fármaco podrían estar mediados por otros mecanismos, como la inhibición de otra quinasa o la activación de la vía apoptótica mitocondrial. A su vez, el erlotinib ha demostrado inhibir el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto de CPCNP humano en forma dosis dependiente.

Igualmente, se ha sugerido que la adquisición de resistencia a la quimioterapia por parte de algunos tumores se asocia con un incremento en la sensibilidad a los inhibidores del RFCE, como el erlotinib. Sin embargo, no todas las líneas celulares quimiorresistentes estudiadas mostraron este incremento en la sensibilidad. También, se ha postulado que determinadas mutaciones del gen RFCE, las cuales se observan ocasionalmente en el cáncer de pulmón, estarían asociadas con un incremento en la sensibilidad a los inhibidores de dicho receptor. En ensayos clínicos, las mutaciones del RFCE resultaron ser un factor predictivo para el incremento de la respuesta al tratamiento con erlotinib. Sin embargo, a lo largo del tiempo, la mayoría de los tumores con mutaciones del RFCE adquirieron resistencia a los inhibidores del receptor, probablemente debido a mutaciones secundarias, activación de otras quinasas o alteración de vías independientes. 

Perfil farmacocinético

El erlotinib se absorbe rápidamente luego de la administración por vía oral y presenta una farmacocinética no lineal. Los parámetros farmacocinéticos son independientes de las dosis en el intervalo de 25 a 200 mg/día. La biodisponibilidad absoluta es del 59%, tal como se estimó en voluntarios sanos luego de la administración de 150 mg del fármaco por vía oral. La unión a proteínas es de, aproximadamente, el 95%, y la administración concomitante con alimentos incrementa la biodisponibilidad hasta casi el 100%. En pacientes con tumores sólidos, no se observó acumulación de erlotinib luego de su administración repetida. La concentración en estado de equilibrio se alcanza en alrededor de 7 a 8 días con una dosis de 150 mg/día.

El metabolismo del erlotinib tiene lugar, principalmente, en el hígado y depende, fundamentalmente, del sistema enzimático citocromo P450 (CYP) 3A4 y, en menor medida, del CYP1A2. También, puede ser metabolizado fuera del hígado por el CYP3A4 intestinal, el CYP1A1 pulmonar y el CYP1B1 del tejido tumoral. Los dos metabolitos principales, que representan menos del 10% de la concentración plasmática del agente, han demostrado una potencia comparable con la del erlotinib en estudios no clínicos. Este fármaco se excreta como metabolito principalmente por las heces y, en muy pequeña proporción, por la orina.

En ensayos en fase II y III, se estimó que la vida media de eliminación del erlotinib (150 mg/día) es de 36.2 horas. Asimismo, se observó un incremento en la eliminación y una disminución en la exposición a la sustancia en pacientes fumadores, en comparación con los no fumadores. En personas con disfunción hepática moderada, se presentó una reducción en la tasa de eliminación en comparación con aquellos que contaban con una función hepática adecuada. Además, no se observó un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética del fármaco en pacientes con disfunción renal.

La farmacocinética de erlotinib puede alterarse si se administra concomitantemente con compuestos que inhiben, inducen o son metabolizados por el CYP3A4 o el CYP1A2. Las sustancias que afectan el pH del tracto gastrointestinal superior también pueden afectar su biodisponibilidad, dado que su solubilidad disminuye con el incremento del pH. 

Eficacia terapéutica

En un estudio de pacientes con CPCNP metastásico o no resecable, que habían completado 4 ciclos de quimioterapia doble con platino y que no presentaban progresión de la enfermedad, la terapia de mantenimiento con erlotinib prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) de la enfermedad neoplásica. La mediana de duración de la SLP fue de 12.3 semanas para el grupo de pacientes tratados con la sustancia, en comparación con 11.1 semanas en los que recibieron placebo, lo cual representa aproximadamente un 30% de reducción en el riesgo de progresión del cáncer o de muerte en el primer grupo. La mejoría en la SLP en los pacientes tratados con erlotinib se observó independientemente de varias características clínicas (tipo de tumor, estadio de la enfermedad, paciente tabaquista o no tabaquista, etcétera.) y, también, resultó ser independiente de la presencia de determinados biomarcadores, aunque se obtuvo un beneficio mayor en pacientes que presentaban mutaciones del RFCE en comparación con quienes no las presentaban.

En cuanto a la respuesta al tratamiento, se mantuvo una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable por más de 12 semanas en el 40.8% de los pacientes tratados con erlotinib, en comparación con un 27.4% de los tratados con placebo. La tasa de respuesta tumoral (respuesta completa más parcial) fue del 11.9% y del 5.4%, respectivamente. La supervivencia total también se prolongó significativamente en los pacientes del grupo del erlotinib en comparación con placebo, y este efecto resultó ser independiente de determinadas características clínicas.

Asimismo, en pacientes con enfermedad estable luego de la quimioterapia de primera línea, la supervivencia total se prolongó significativamente con erlotinib comparado con placebo. Sin embargo, no se observó una diferencia significativa entre los grupos para el caso de los pacientes que presentaban respuesta parcial o completa luego del tratamiento de primera línea. Por lo tanto, el beneficio en la supervivencia de los pacientes con enfermedad estable es el que motivó la aprobación del agente como terapia de mantenimiento para esta población.

Por último, el tratamiento de mantenimiento con erlotinib no tuvo un efecto negativo sobre la calidad de vida relacionada con la salud.

Tolerabilidad

Según la información derivada del estudio mencionado previamente, en términos generales el erlotinib como terapia de mantenimiento en pacientes con CPCNP fue bien tolerado. Se informó una tasa de efectos adversos relacionados con el tratamiento del 65% con 150 mg/día de la sustancia, en comparación con un 20% observado en el grupo placebo. Los efectos adversos fueron motivo de interrupción del tratamiento en el 5% del grupo de tratamiento con erlotinib y en el 2% del grupo que recibió placebo. Asimismo, el 16% de los participantes del primer grupo requirió reducción de la dosis o interrupción del tratamiento, en comparación con un 3% del otro grupo.

El efecto adverso más común fue el exantema cutáneo, en su mayoría, con una intensidad de grado 1 o 2. El exantema de grado 3 fue informado en el 9% de los pacientes tratados con erlotinib, mientras que la diarrea se presentó en el 2% de los casos. No se observó exantema o diarrea de grado 4 en ninguno de los casos. Los efectos adversos graves fueron informados en el 11% de los pacientes tratados con erlotinib y en el 8% de los que recibieron placebo. El efecto adverso grave más frecuentemente informado fue la neumonía.

Por último, otros estudios en los que se utilizó erlotinib informaron una baja frecuencia de enfermedad pulmonar intersticial grave, aunque esta no fue encontrada en el mencionado estudio de pacientes con CPCNP. 

Dosificación y administración

En la Unión Europea, la dosis de erlotinib recomendada como monoterapia de mantenimiento en pacientes con CPCNP es de 150 mg, una vez al día, y debe administrarse al menos una hora antes o dos horas después de las comidas. Si se requiere un ajuste de la dosis, esta debe reducirse de a 50 mg. Se suelen requerir ajustes de dosis cuando se la administra en forma concomitante con otros fármacos, entre los que se incluyen los inhibidores del CYP1A2 y del CYP3A4. Además, debe evitarse la administración simultánea con inductores del CYP3A4, inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores de histamina o antiácidos.

Conclusión

El erlotinib ha sido aprobado como monoterapia de mantenimiento de pacientes con CPCNP localmente avanzado o con metástasis que presentan enfermedad estable o cuya enfermedad no ha progresado luego de 4 ciclos de quimioterapia de primera línea. Esta sustancia ha demostrado aumentar la SLP y prolongar la supervivencia total en este tipo de pacientes, además de ser bien tolerada en la mayoría de los casos.

 

Especialidad: Bibliografía - Oncología