Encuentran que el Agregado de Letrozol no Aporta Beneficios al Protocolo de Estimulación Ovárica Controlada

• AUTOR : Davar R, Oskouian H, Ahmadi S, Firouzabadi R
• TITULO ORIGINAL : GnRH Antagonist/Letrozole Versus Microdose GnRH Agonist Flare Protocol in Poor Responders Undergoing in Vitro Fertilization
• CITA : Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 49(3):297-301, Sep 2010
• MICRO : Los autores evaluaron mediante un ensayo prospectivo y aleatorizado la eficacia del agregado de letrozol a un protocolo de estimulación ovárica controlada en las pacientes con un intento fallido de fertilización asistida previo con agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas.

Introducción

La falta de respuesta a la estimulación ovárica controlada (EOC) es un problema de la fertilización asistida y no existe consenso acerca del tratamiento de estimulación para las pacientes con escasa respuesta. Entre las distintas estrategias intentadas se hallan la asociación de hormona folículo estimulante (FSH) y citrato de clomifeno, la estimulación con microdosis de hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), el empleo de gonadotrofina menopáusica humana (GMh) e inclusive dejar transcurrir un ciclo natural, entre otras. No obstante no mejoró la tasa de embarazos. El protocolo de estimulación con agonistas GnRH se usó ampliamente en estas pacientes en las que los antagonistas para el receptor de GnRH han obtenidos resultados contradictorios. El letrozol es un bloqueante de la enzima aromatasa que inhibe la síntesis de estradiol, lo cual inhibe a su vez la secreción de gonadotrofinas, incrementa la síntesis ovárica de andrógenos y de receptores para la FSH en las células de la granulosa, y mejora la respuesta ovárica a la FSH en estas pacientes. En las mujeres con poca respuesta a la EOC, se han administrado letrozol y antagonistas para la GnRH en forma conjunta, lo que incrementó la tasa de embarazos mediante fertilización asistida. Los autores presentan un ensayo para evaluar esta combinación frente a un protocolo de estimulación en pacientes con mala respuesta a la EOC que se someterán a un procedimiento de fertilización asistida.

Pacientes y métodos

Se realizó un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado en un centro especializado en fertilización asistida sobre 94 mujeres con escasa repuesta a la EOC. Se incluyeron a las mujeres con un mínimo de un intento fallido de fertilización asistida que presentaban < 3 folículos con un diámetro medio de 16 mm, niveles séricos de estradiol < 500 gm/ml, o ambos. Todas las participantes fueron tratadas con anticonceptivos orales durante 21 días y separadas en forma aleatoria en 2 grupos. Uno de ellos, de 49 pacientes, fue sometido a un protocolo de estimulación. Luego de la última píldora, se les administró 50 μg de buserelina 2 veces/dνa durante 2 dνas. Luego se les administró FSH recombinante o GMh en dosis de 300 a 450 UI/día. Las 44 participantes restantes fueron asignadas a un protocolo con letrozol. Luego de suspender los anticonceptivos, el tercer día del ciclo recibieron la misma dosis de FSH o GMh asociada con 5 mg diarios de letrozol durante 5 días. Cuando lograron un folículo dominante de 14 mm, las mujeres comenzaron a recibir 0.25 mg/día de ganirelix y fueron controladas mediante ecografía transvaginal y la determinación del estradiol sérico. Cuando se obtuvieron 2 folículos de 18 mm se les administró una dosis de 10 000 UI de gonadotrofina coriónica y 34 a 36 horas después se obtuvieron los ovocitos. En ese momento, las pacientes iniciaron un tratamiento de apoyo con 100 mg/d de progesterona por vía intramuscular. El procedimiento de fertilización se realizó en forma convencional o mediante la transferencia intracitoplasmática de las gametas. A los 2 o 3 días se transfirieron los embriones considerados de óptima y de buena calidad. A las 2 semanas se determinaron los niveles plasmáticos de gonadotrofina coriónica y cada 3 semanas se realizaba una ecografía transvaginal. Se consideró embarazo a la presencia de un saco gestacional con actividad cardíaca fetal. El criterio principal de valoración fue la tasa de embarazos obtenida con cada protocolo. El análisis estadístico se hizo mediante las pruebas de Student y de χ2. Un valor de p < 0.05 fue considerado como estadísticamente significativo.

Resultados

Los autores señalan que ambos grupos terapéuticos eran homogéneos y no hallaron diferencias significativas entre ambos en cuanto a la edad, el índice de masa corporal, las concentraciones basales de estradiol y FSH, el tiempo de evolución de la infertilidad y la cantidad de intentos fallidos previos, como tampoco en la distribución de la etiología de la infertilidad ni en la dosis de gonadotrofinas que recibieron.

Sin embargo, en el grupo sometido a la estimulación con gonadotrofinas y análogos de GnRH la duración de la estimulación (9.2 frente a 8.5 días), la concentración de estradiol (1 065 frente a 477 pg/ml) , la cantidad de folículos maduros desarrollados (5.6 frente a 4.2), de ovocitos obtenidos (4.4 frente a 2.8), de ovocitos obtenidos en la segunda metafase (4.4 frente a 2.8) y en el porcentaje de embriones de óptima y buena calidad (55.8% frente a 31.4%), fueron significativamente superiores que en el grupo tratado con letrozol. También fue significativamente mayor el índice de implantación (7.7% frente a 3.8%) y de embarazos (12.2% frente a 4.4%).

Discusión

Sobre la base de estos resultados, los autores afirman que el protocolo de estimulación con letrozol no mejora los índices de implantación y de embarazos en las pacientes con mala respuesta a la EOC. Si bien en el protocolo con letrozol tanto la duración como la dosis de gonadotrofinas fueron menores, el índice de cancelaciones fue mayor en este grupo, pero no mejoró los resultados de la EOC.

Señalan que no existe consenso acerca del tratamiento de las mujeres que responden en forma insuficiente a los antagonistas de la GnRH. Los resultados de los trabajos que compararon los protocolos de estimulación con agonistas frente a los que emplean letrozol han sido contradictorios. En un ensayo aleatorizado se obtuvieron mejores resultados con los antagonistas que con la estimulación con agonistas. A pesar de ello, en un metanálisis no se verificaron diferencias significativas entre ambos métodos en cuanto a la cancelación de los ciclos, la cantidad de ovocitos maduros y al índice de embarazos en las mujeres con escasa respuesta a la EOC. Otros autores comprobaron que la administración de letrozol permitió disminuir la dosis de FSH en estas pacientes. También encontraron con este agente una tendencia de mejoría de la tasa de embarazos y de implantaciones; no obstante, existen trabajos que contradicen estos hallazgos.

Afirman que en esta serie se obtuvieron resultados insatisfactorios con el tratamiento con letrozol. Otros autores demostraron que los inhibidores de la aromatasa incrementan las concentraciones de testosterona y disminuyen el índice estradiol:testosterona y los niveles de inhibina B en el líquido folicular, lo cual se ha asociado con la salud de los ovocitos y la del embrión, respectivamente. Creen que estos fármacos pueden deteriorar el funcionamiento de las células de la capa granulosa y a ello atribuyen los menores índices de fertilización, implantación y embarazos de las pacientes tratadas con letrozol, si bien está demostrado que estos agentes son seguros ya que no incrementan el índice de malformaciones. Además, se ignora si los cambios en el protocolo y la disminución de la cantidad de letrozol administrada podrían mejorar los resultados.

Conclusiones

Los autores concluyen que la asociación de letrozol al protocolo de estimulación con antagonistas de GnRH no mejora los resultados en las pacientes que no responden a la EOC, por lo que recomiendan el protocolo de estimulación con GMh y FSH. Además, señalan que existe la necesidad de realizar estudios prospectivos para crear un método de EOC que incremente la cantidad y la calidad de la respuesta ovárica.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología