Se Presenta una Revisión acerca de los Conocimientos Actuales sobre el Vandetanib

• AUTOR : Commander H, Whiteside G, Perry C
• TITULO ORIGINAL : Vandetanib: First Global Approval
• CITA : Drugs 71(10):1355-1365, 2011
• MICRO : Se presenta una revisión de la información preclínica y clínica acerca del vandetanib, actualmente aprobado como tratamiento de las formas metastásicas del cáncer medular de tiroides.

Introducción

El vandetanib es un antagonista de los receptores tipo 2 del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR-2), de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, HER1 o ErbB1) y de la quinasa RET. La administración de 300 mg diarios por vía oral fue aprobada por la FDA estadounidense para el tratamiento de las formas metastásicas del cáncer medular de tiroides (M-CMT). Dado el riesgo de prolongación del intervalo QT y muerte súbita, se estableció en ese país un programa de distribución restringida para la comercialización de vandetanib, al tiempo que se postuló la necesidad de un estudio para evaluar la dosis más adecuada del fármaco. Se advierte que el vandetanib se considera además una «sustancia huérfana» para su uso en la terapia de formas poco frecuentes de cáncer tiroideo en Estados Unidos, así como del M-CMT en la Unión Europea. Además, se reconoce que el laboratorio fabricante retiró la propuesta de autorización de comercialización para la administración combinada de vandetanib y quimioterapia como tratamiento de segunda línea de las formas avanzadas del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Esta acción fue una consecuencia de la ausencia de ventajas de esta terapia combinada en términos de la supervivencia global de los pacientes, junto con la notificación por parte de las agencias de regulación acerca de la falta de relevancia de la supervivencia libre de progresión (SLP) como criterio de valoración suficiente para su aprobación.

Asimismo, se han llevado a cabo estudios en fase I y II para la aplicación de vandetanib en individuos con cáncer colorrectal u ovárico, así como en pacientes con mesoteliomas, aunque el fabricante no parece avanzar en la investigación activa para estas indicaciones. 

Farmacocinética y farmacodinamia

La exposición in vitro a 200 nmol/l de vandetanib se asoció con la reducción significativa de la proliferación celular en cultivos de M-CMT, así como con reducción de la secreción de calcitonina y de la expresión del ARN mensajero para esa hormona. En modelos con roedores atímicos con M-CMT, la terapia con vandetanib provocó la reducción del tamaño tumoral después de 45 días de tratamiento, con disminución significativa de la angiogénesis y del índice mitótico.

Igualmente, en experiencias con xenoinjertos de cáncer ovárico, la exposición previa al vandetanib desencadenó una reducción del 30% en la captación tumoral de paclitaxel, mientras que la suspensión de vandetanib por 5 días se vinculó con una distribución de paclitaxel similar a la de los animales no expuestos. La asociación de ambos fármacos se vinculó con una mayor actividad antitumoral, por lo cual los autores sugieren que esta combinación podría ser evaluada en futuros estudios clínicos.

En relación con la farmacocinética del vandetanib, se ha descrito una vida media de alrededor de 9 días en pacientes con M-CMT previamente tratado. El perfil farmacocinético parece seguir una modalidad bicompartimental, con una depuración total de 9.39 l/hora. No se han reconocido en estudios en fase I y II interacciones relevantes entre el vandetanib y otros fármacos como la vinorelbina, la gemcitabina o el docetaxel.

Ensayos terapéuticos

El estudio ZETA consistió en un protocolo en fase III, en el cual participaron sujetos con carcinoma medular localmente avanzado o M-CMT. En ese ensayo aleatorizado y controlado, se observó que la administración de 300 mg diarios de vandetanib se asociaba con la prolongación significativa (hazard ratio = 0.46; p < 0.0001) de la SLP. La tasa de respuesta objetiva después de 24 meses de seguimiento se estimó en 45% para el grupo de tratamiento y en 13% para el grupo placebo, sin diferencias entre ambas cohortes en términos de la supervivencia global. También, en el estudio ZACTHYF se incluyeron a 145 individuos con fracaso terapéutico previo de un cáncer tiroideo papilar o folicular localmente avanzado o metastásico. En este protocolo aleatorizado y controlado en fase II, se verificó un incremento significativo de la SLP en los pacientes tratados con 300 mg/día de vandetanib en comparación con quienes recibieron placebo, pero no se reconocieron diferencias en la tasa de respuesta objetiva a los 6 meses o en la supervivencia global.

No fue posible identificar beneficios en la eficacia de un esquema de segunda línea (docetaxel y vandetanib) en comparación con un tratamiento de control (docetaxel y placebo) en pacientes con cáncer de mama metastásico. Aunque la mediana de la SLP fue de 35 y 24 semanas, en ese orden, se advirtieron diversas limitaciones metodológicas que, de acuerdo con los autores, motivan la interpretación cautelosa de los resultados. Del mismo modo, no se comprobaron beneficios en términos de la eficacia al comparar la terapia con docetaxel y prednisona con la combinación de estos productos y vandetanib en sujetos con cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.

Además, los investigadores mencionan que, en el estudio en fase III ZODIAC, se observó que el agregado de vandetanib al docetaxel como terapia de segunda línea de los pacientes con CPCNP avanzado se asociaba con cambios significativos en la SLP, definida como criterio principal de valoración de ese ensayo. No obstante, no se describió una optimización de la supervivencia global. Asimismo, en el estudio en fase III ZEST, se observó que la monoterapia con 300 mg/día de vandetanib no se vinculó con un incremento significativo de la SLP en comparación con el uso de 150 mg/día de erlotinib en 1 240 individuos con CPCNP avanzado sin respuesta previa a la quimioterapia. Se señala que, en el estudio en fase III ZEAL, el tratamiento de segunda línea de esta afección con la asociación de 100 mg/día de vandetanib y 500 mg/m2/día de pemetrexed cada 3 semanas no modificó la SLP o la supervivencia global, en comparación con la monoterapia con pemetrexed. Sin embargo, el esquema combinado se asoció con un aumento significativo de la tasa de respuesta objetiva y el tiempo transcurrido hasta el deterioro de los síntomas. Por lo tanto, la terapia combinada con vandetanib permitió un mejor control sintomático, con optimización de la calidad de vida de los pacientes con CPCNP.

Los investigadores manifiestan que la incorporación de 100 o 300 mg diarios de vandetanib al esquema mFOLFOX6 (fluorouracilo, ácido polínico y oxaliplatino) no se asoció con mejores resultados en términos de eficacia en sujetos con cáncer colorrectal avanzado y progresión de la enfermedad, pese a la terapia previa con irinotecán o fluoropirimidina. Además, la tasa de eventos de progresión fue superior en los pacientes que recibieron vandetanib. Del mismo modo, la adición de este fármaco a la terapia combinada con fluorouracilo, ácido folínico e irinotecán (FOLFIRI) no se vinculó con beneficios adicionales en sujetos con cáncer colorrectal avanzado con progresión, a pesar de la quimioterapia previa basada en oxaliplatino o fluoropirimidina.

Efectos adversos

Los efectos adversos de mayor incidencia entre los participantes con M-CMT del estudio ZETA fueron diarrea, eritema cutáneo, náuseas, hipertensión y cefalea, mientras que la tasa de prolongación del intervalo QT se estimó en 8%. La diarrea, astenia, hipertensión, hiporexia y prolongación del intervalo QT consistieron, también, en los efectos adversos más frecuentes en el ensayo ZACTHYF.

En un estudio en fase II en el cual participaron pacientes con cáncer de mama metastásico, se comprobó que la totalidad de las personas tratadas con 100 mg diarios de vandetanib y docetaxel presentaron efectos adversos, en comparación con el 90% de quienes recibieron docetaxel y placebo. Si bien las respectivas tasas de efectos adversos de grados 3 o 4 se estimaron en 91% y 79%, solo el 48% y el 28% se atribuyeron a la medicación, en ese orden. En forma independiente de la relación causal, los efectos adversos más frecuentes fueron la neutropenia, alopecia, estomatitis, diarrea, astenia y mialgias.

En relación con los pacientes con CPCNP, se verificó en el estudio ZODIAC que la asociación de vandetanib a la terapia con docetaxel se relacionó con una mayor frecuencia de diarrea, eritema y neutropenia, si bien la incidencia de prolongación del intervalo QT fue inferior al 2%. En cambio, en el estudio ZEST se comprobó que el vandetanib se vinculaba con una incidencia global más elevada de efectos adversos de grado 3 o 4, en comparación con el erlotinib. La incidencia de prolongación del intervalo QT en esos grupos se estimó, respectivamente, en 5.1% y 0.2%. Como contrapartida, en la actualización de los resultados del estudio ZEAL se informó que, en comparación con la monoterapia con pemetrexed, la asociación de este fármaco con vandetanib se caracterizó por una menor tasa absoluta de anemia, náuseas, vómitos y astenia. Se destaca que la monoterapia con 300 mg diarios de vandetanib fue bien tolerada por los pacientes con CPCNP avanzado que participaron del Trial 003, en el cual se comparó esta estrategia con la monoterapia con gefitinib.

Igualmente, en pacientes con carcinoma colorrectal, la incorporación de 100 o 300 mg diarios de vandetanib a los esquemas mFOLFOX6 y FOLFIRI resultó bien tolerada, sin incremento de la incidencia de efectos adversos graves.

Conclusiones

Los autores señalan que se encuentra en curso un ensayo en fase II en el cual se evaluará la combinación de vandetanib con bicalutamida en sujetos con cáncer de próstata metastásico sin respuesta al tratamiento previo. Asimismo, en el estudio en fase II VANGOGH, se determinará la eficacia de la monoterapia con vandetanib o gemcitabina, o bien de la asociación de ambos fármacos, en sujetos con cáncer de la vía biliar no resecable o metastásico. En Estados Unidos, el vandetanib se encuentra aprobado para el tratamiento del M-CMT desde abril de 2011.

Especialidad: Bibliografía - Oncología