Resumen la Información Disponible para el Denosumab en Pacientes con Metástasis Óseas

• AUTOR : Scott L, Muir V
• TITULO ORIGINAL : Denosumab in the Prevention of Skeletal-Related Events in Patients with Bone Metastases from Solid Tumors
• CITA : Biodrugs 25(6):397-400, 2011
• MICRO : El denosumab, en dosis de 120 mg por vía subcutánea cada 4 semanas, reduce el riesgo de eventos esqueléticos en pacientes con metástasis óseas secundarias a cáncer de mama, de próstata, otros tumores sólidos o mieloma múlitple.

Introducción

El cáncer de mama y de próstata a menudo se asocia con metástasis óseas; el cáncer de próstata avanzado genera metástasis óseas en el 80% de los casos. Las metástasis óseas son una causa importante de morbilidad por eventos esqueléticos (EE), entre ellos radioterapia para evitar fracturas y reducir el dolor, fracturas patológicas, compresión medular, dolores óseos e hipercalcemia.

El ácido zoledrónico y el pamidronato son los bisfosfonatos de elección para el tratamiento de las metástasis óseas; sin embargo, esta terapia no evita por completo los EE y todavía no se estableció con precisión la duración óptima del tratamiento. Además, el ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa puede asociarse con disfunción renal. El sistema del RANK (receptor activator of nuclear factor-kB)/RANKL/osteoprotegerina representa otro blanco terapéutico en los pacientes con metástasis óseas. El RANKL interviene en la diferenciación, proliferación, activación y supervivencia de los osteoclastos. Diversos trabajos demostraron que las células tumorales estimulan el RANK/RANKL de forma tal que se produce un aumento de la resorción ósea.

El denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que se une al RANKL; así inhibe la formación de los osteoclastos mediada por el RANKL y la resorción ósea. El denosumab es específico para el RANKL humano, no se une al RANKL murino, al ligando inductor de apoptosis asociado con el factor de necrosis tumoral (TNF, [TRAIL]) ni a otras proteínas de la familia del TNF. En cambio, la proteína de fusión de osteoprotegerina (OPG-Fc) se une al RANKL humano y murino y al TRAIL. La osteoprotegerina es el receptor natural soluble señuelo del RANKL.

En los estudios clínicos, el denosumab se asoció con reducciones de los marcadores de resorción ósea (N-telopéptido, C-telopéptido y fosfatasa ácida 5b resistente al tartrato). La mayor concentración de dichos marcadores se asocia con resorción ósea excesiva, con mayor riesgo de EE, con progresión de la enfermedad y con fallecimiento, en los enfermos con metástasis óseas. Sin embargo, el tratamiento continuo con denosumab se asocia con efectos sostenidos y beneficiosos; los niveles de los marcadores vuelven a los niveles registrados antes del tratamiento en el transcurso de los 9 meses después de la última dosis. Cuanto el tratamiento con denosumab se inicia nuevamente, la disminución del CTX es similar a la que se observa en los enfermos que reciben el fármaco por primera vez.

En tres estudios a doble ciego, con doble simulación y multicéntricos en más de 5 700 pacientes con metástasis óseas asociadas con cáncer avanzado de mama y de próstata, la administración de 120 mg de denosumab cada 4 semanas no fue inferior en eficacia en comparación con la infusión intravenosa de ácido zoledrónico (4 mg cada 4 semanas), en términos de la mediana del tiempo hasta el primer EE. En otros dos trabajos, el denosumab fue superior al ácido zoledrónico, mientras que en una investigación en pacientes con tumores sólidos (con excepción del cáncer de mama o de próstata) no pudo demostrarse la superioridad del denosumab respecto del ácido zoledrónico. El análisis general de los tres primeros estudios concuerda con los de los trabajos individuales y avala la no inferioridad del denosumab en el tiempo hasta el primer EE o los eventos posteriores (p < 0.0001 para todas las comparaciones).

En pacientes con cáncer de mama, el denosumab se asoció con una reducción del riesgo del 18% en el tiempo hasta el primer EE (hazard ratio [HR]: 0.82; IC 95%: 0.71 a 0.95; p < 0.001). La frecuencia de fracturas patológicas fue del 20.7% en las pacientes tratadas con denosumab y del 23.3% en las enfermas asignadas al ácido zoledrónico; la radioterapia ósea se indicó en el 8% y 11.7% de los casos, respectivamente; se efectuó cirugía ósea en el 1.2% y 0.8% de las enfermas en igual orden y la frecuencia de compresión medular fue del 0.9% y del 0.7%, respectivamente. Al final de la fase de extensión de 4 meses, el tiempo hasta el primer EE fue de 32.4 meses y de 27.4 meses (mediana) en las pacientes tratadas con denosumab y con ácido zoledrónico, respectivamente. Al momento del primer análisis, el riesgo de EE múltiples se redujo en un 23% entre las enfermas que recibieron denosumab (HR: 0.77; IC 95%: 0.66 a 0.89; p < 0.001). El índice promedio de morbilidad esquelética se redujo en un 22% en las pacientes tratadas con denosumab (0.45 eventos por paciente y por año en comparación con 0.58 eventos por paciente y por año entre las enfermas tratadas con ácido zoledrónico; p = 0.004). En cambio, la mediana de la supervivencia global fue semejante en los dos grupos (HR: 0.95; IC 95%: 0.81 a 1.11) al igual que la mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad (HR: 1.0; IC 95%: 0.89 a 1.11).

En un trabajo en pacientes con cáncer de próstata resistente a la terapia de privación de andrógenos, el denosumab no fue inferior al ácido zoledrónico en la mediana del tiempo hasta el primer EE (20.7 meses en comparación con 17.1 meses, en el mismo orden). El denosumab redujo significativamente el tiempo hasta el primer EE en un 18% (HR: 0.82; IC 95%: 0.71 a 0.95; p < 0.001). En los análisis secundarios, el denosumab fue superior respecto del ácido zoledrónico. Se indicó radioterapia ósea en el 19% y 21% de los enfermos en igual orden, se registraron fracturas patológicas en el 14% y 15% de los pacientes, respectivamente y se produjo compresión medular en el 3% y 4% en igual orden. Menos del 1% de los enfermos de los dos grupos debió ser sometido a cirugía ósea. La mediana del tiempo hasta el primer EE y hasta los EE posteriores se retrasó en los sujetos que recibieron denosumab; el riesgo de múltiples EE disminuyó en un 18% entre los individuos que recibieron denosumab (HR: 0.82; IC 95%: 0.71 a 0.94; p < 0.01). No se registraron diferencias entre los grupos en la mediana de la supervivencia global o en el tiempo hasta la progresión de la enfermedad.

En el análisis primario de una investigación en pacientes con tumores sólidos avanzados (con exclusión del cáncer de mama y de próstata) o con mieloma múltiple, el tratamiento con denosumab no fue inferior a la terapia con ácido zoledrónico en la reducción del tiempo hasta el primer EE (HR: 0.84; IC 95%: 0.71 a 0.98; p < 0.001); la mediana del período hasta el primer EE fue de 20.6 meses y de 16.3 meses, respectivamente. En un análisis secundario, el denosumab no fue superior al ácido zoledrónico; no se observaron diferencias significativas entre los grupos en el riesgo de aparición de múltiples EE, en la mediana de la supervivencia global o en la mediana del tiempo hasta la progresión de la enfermedad.

La frecuencia de efectos adversos en los trabajos clínicos comentados fue del 96% al 97%; sin embargo, solo motivaron la interrupción del estudio en el 9.6%, 17% y 10% de los pacientes tratados con denosumab por cáncer de mama, por cáncer de próstata o por tumores sólidos o mieloma, respectivamente. Los porcentajes correspondientes para los enfermos que recibieron ácido zoledrónico fueron del 12.3%, del 15% y del 12%.
Los efectos adversos más comunes (incidencia del 15% o mayor) fueron la fatiga y astenia, la hipofosfatemia, las náuseas, la disnea, la diarrea, la hipocalcemia y la tos. Se comprobó hipocalcemia grave en el 3.1% de los pacientes que recibieron denosumab y en el 1.3% de los sujetos tratados con ácido zoledrónico. El tratamiento con calcio y vitamina D fue eficaz en todos los casos. El 1.8% de los pacientes tratados con denosumab y el 1.3% de los enfermos asignados al ácido zoledrónico presentaron osteonecrosis de la mandíbula.

Conclusión

El denosumab por vía subcutánea está indicado en los Estados Unidos para la prevención de EE en los enfermos con metástasis óseas. La European Medicines Agency también emitió opiniones favorables para el uso de denosumab en esta clase de pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Oncología