La Lenalidomida es Eficaz y Segura en los Pacientes con Mieloma Múltiple en Recidiva o Refractario

• AUTOR : Scott L, Baldonedo C
• TITULO ORIGINAL : Spotlight on Lenalidomide in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma
• CITA : Biodrugs 25(5):333-337, 2011
• MICRO : En los EE.UU. y en Europa fue aprobado el tratamiento con lenalidomida más dexametasona en pacientes de 18 años o más con mieloma múltiple en recidiva o refractario, tratados con anterioridad con al menos un esquema antineoplásico. La lenalidomida ejerce efectos inmunomoduladores beneficiosos en este grupo.

Propiedades farmacodinámicas

La lenalidomida es un análogo de la talidomida que ejerce efectos antineoplásicos, antiangiogénicos e inmunomoduladores. El fármaco también estimula la eritropoyesis y modifica varios pasos de la apoptosis celular. La lenalidomida disminuye la expresión de moléculas de adhesión, involucradas en el crecimiento y la supervivencia de las células del mieloma múltiple (MM); el resultado final es una mayor apoptosis de estas células.

En un trabajo, la lenalidomida modificó el patrón genético general de las células de MM; in vitro, ejerce efectos sinérgicos con la dexametasona.

La enfermedad ósea osteolítica (activación de la resorción ósea e inhibición de la función de los osteoblastos) es una causa importante de morbilidad en los enfermos con MM. Diversos estudios in vivo e in vitro sugirieron que la lenalidomida tiene efectos beneficiosos sobre la remodelación ósea.

Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de la lenalidomida administrada por vía oral es lineal; el fármaco se absorbe rápidamente, tanto en los sujetos sanos como en los pacientes con MM refractario o en recidiva. La concentración máxima, luego de la ingesta de 10 mg a 40 mg, se observa entre 0.5 y 1.5 hora. La exposición a la lenalidomida es 57% mayor en los enfermos con MM respecto de los voluntarios sanos por diferencias en la relación entre la depuración y la biodisponibilidad (alrededor de 200 ml/minuto en comparación con 300 ml/minuto en los sujetos sanos). La administración de múltiples dosis no se asocia con acumulación del fármaco; los niveles séricos estables se logran hacia el cuarto día de tratamiento. La unión a las proteínas del plasma es del 22.7% y del 29.2% en promedio, en los sujetos con MM y en los voluntarios sanos, respectivamente.

Los estudios experimentales mostraron que la lenalidomida no inhibe el sistema enzimático citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5). Este fármaco se elimina sin cambios por orina. En los sujetos con insuficiencia renal moderada a grave, la exposición al fármaco aumenta en alrededor de 3 a 4 veces, la vida media aumenta unas 3 veces y la depuración se reduce en 3 veces aproximadamente. En cambio, en los pacientes con insuficiencia renal leve, los cambios farmacocinéticos no son clínicamente relevantes. Sólo debe considerarse el ajuste de la dosis en los enfermos con una depuración de creatinina inferior a los 50 ml/minuto.

Eficacia terapéutica

Dos estudios evaluaron la eficacia de la lenalidomida por vía oral en combinación con dexametasona en pacientes con MM refractario al tratamiento o en recidiva. En el estudio norteamericano Multiple Myeloma (MM) 009, con 353 enfermos, y en el trabajo realizado en Europa, Israel y Australia (MM-010), con 351 pacientes, se valoró la eficacia de la lenalidomida en dosis de 25 mg, respecto del placebo, en los días 1 a 21 de cada ciclo de 28 días, en combinación con dexametasona por vía oral en dosis de 40 mg los días 1 a 4, 9 a 12 y 17 a 20 en los primeros 4 ciclos. Después del cuarto ciclo, los enfermos sólo recibieron dexametasona.

La mediana del tiempo hasta la progresión fue significativamente mayor (p < 0.001) en los enfermos asignados a lenalidomida más dexametasona en comparación con los pacientes que sólo recibieron corticoides; la mediana de seguimiento fue de 17.6 meses en el MM-009 (11.1 meses en comparación con 4.7 meses) y de 16.4 meses en el MM-010 (11.3 meses respecto de 4.7 meses).

Los hazard ratio (HR) del tiempo hasta la progresión fueron de 0.35 (p < 0.001) y de 2.85 (p < 0.001), a favor de la lenalidomida respecto del placebo. Los beneficios sobre la mediana del tiempo hasta la progresión se observaron en todos los subgrupos de pacientes; por ejemplo, en los enfermos que habían recibido terapia previa en una oportunidad o 2 veces o más y en los sujetos tratados anteriormente con talidomida.

Igualmente, el tratamiento con lenalidomida más dexametasona se asoció con una mejoría significativa de la mediana de la supervivencia general en comparación con el grupo tratado con dexametasona más placebo, con un HR de mortalidad de 0.44 (p < 0.001) y de 0.66 (p = 0.03), a favor del grupo de lenalidomida más dexametasona.

El índice general de respuesta fue aproximadamente 3 veces superior en los pacientes que recibieron lenalidomida más dexametasona; alrededor del 60% de estos enfermos alcanzó la respuesta general.

Igualmente, los índices de respuesta total fueron superiores en los enfermos que recibieron lenalidomida más dexametasona (53% a 75% en comparación con 10% a 38% en los sujetos asignados a dexametasona más placebo; p < 0.002), independientemente de las características basales y del tratamiento previo con talidomida o bortezomib. En el análisis conjunto de los 2 estudios, el beneficio se mantuvo a largo plazo, después de una mediana de seguimiento de alrededor de 48 meses.

Se estima que el 20% al 40% de los pacientes con MM tiene insuficiencia renal; en los 2 estudios mencionados, la combinación de lenalidomida más dexametasona fue eficaz en los enfermos con MM, independientemente de la función renal basal.

Tolerabilidad y perfil de seguridad

El tratamiento con lenalidomida más dexametasona en el MM-009, MM-010 y en un amplio estudio con 1 438 enfermos (MM-016) se asoció con un buen perfil de seguridad. Las alteraciones hematológicas fueron los efectos adversos más frecuentes; sin embargo, pudieron controlarse con el ajuste de la dosis.

En el análisis conjunto del MM-009 y del MM-010, los efectos adversos de grado 3 o 4 más frecuentes (incidencia > 10%) fueron la neutropenia, los eventos tromboembólicos, la trombocitopenia y la anemia. Todos ellos aparecieron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con lenalidomida más dexametasona respecto de los enfermos que sólo recibieron dexametasona más placebo. El 83.3% y el 69.7% de los enfermos, respectivamente (p < 0.001), presentaron al menos un efecto adverso de grado 3 o 4. La frecuencia de neuropatía periférica de grado 2 fue del 1.4% en los sujetos tratados con lenalidomida más dexametasona y del 1.7% en los pacientes asignados a dexametasona más placebo, mientras que se comprobó neuropatía periférica de grado 3 en el 1.4% y en el 0.6% de los enfermos, respectivamente. Ningún paciente presentó neuropatía periférica de grado 4. El análisis conjunto del MM-009 y del MM-010 reveló una declinación de los índices de efectos adversos en el transcurso del tiempo, posiblemente como consecuencia de las modificaciones en la dosis o por la interrupción del tratamiento en los enfermos con más riesgo de presentar efectos adversos asociados con la terapia.

El análisis general realizado por la European Medicines Agency mostró que la mayoría de los enfermos de los dos grupos presentó al menos un efecto adverso de cualquier grado (92% entre los asignados a lenalidomida más dexametasona y 82% en los sujetos que recibieron placebo más dexametasona). La neutropenia (39.4%), la fatiga (27.2%), la constipación (23.5%), los calambres musculares (20.1%), la trombocitopenia (18.4%), la astenia (17.6%), la anemia (17%), la diarrea (14.2%) y los exantemas (10.2%) fueron efectos que aparecieron con una frecuencia significativamente mayor (p < 0.05) entre los pacientes tratados con lenalidomida más dexametasona. Otros efectos secundarios, también más frecuentes en el grupo de lenalidomida más dexametasona (p < 0.05), incluyeron neumonía, leucopenia, linfopenia, hipoestesia, trombosis venosa profunda, hipotensión, disnea y prurito (todos ellos aparecieron en el 1% al 10% de los enfermos).

Consideraciones farmacoeconómicas

Los modelos farmacoeconómicos indicaron que en los enfermos con MM en recidiva, tratados previamente con 1 o 2 esquemas antineoplásicos, la combinación de lenalidomida más dexametasona es una estrategia terapéutica rentable respecto de la dexametasona más placebo, al menos en el ámbito de la salud del Reino Unido. La administración de lenalidomida más dexametasona se asoció con efectos beneficiosos en términos de años de vida ajustados por calidad de vida. La ventaja difiere levemente en los enfermos que recibieron talidomida con anterioridad pero, en cualquier caso, se reunieron los criterios de «la voluntad de pagar» considerados por el UK National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). La terapia con lenalidomida más dexametasona también fue rentable, en los análisis realizados por el Scottish Medicines Consortium, por la Norwegian Medicines Agency y por el Swedish Dental and Pharmaceutical Benefits Board; en estos dos últimos casos, el tratamiento con lenalidomida más dexametasona fue rentable respecto del tratamiento con bortezomib, concluyen las autoras.

Especialidad: Bibliografía - Oncología