Utilidad del Tratamiento Combinado con Simvastatina y Metformina en el Síndrome de Ovarios Poliquísticos

• AUTOR : Kazerooni T, Shojaei-Baghini A, Ghaffarpasand F, Kazerooni Y y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Metformin Plus Simvastatin on Polycystic Ovary Syndrome: A Prospective, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study
• CITA : Fertility and Sterility 94(6):2208-2213, Nov 2010
• MICRO : El tratamiento combinado con simvastatina y metformina en el síndrome de ovarios poliquísticos resulta en una disminución de los factores de riesgo cardiovascular gracias a la mejoría del perfil lipídico y glucémico y a la disminución del nivel de andrógenos, entre otros mecanismos.

Introducción y objetivos

Se estima que hasta el 6.7% de las mujeres en edad reproductiva padecen el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP). Esta entidad se asocia con obesidad, irregularidades menstruales, resistencia a la insulina, infertilidad, hiperandrogenismo, trastornos del perfil lipídico, hipertensión y morbilidad cardiovascular y cerebrovascular. El tratamiento de las pacientes con SOP incluye la modificación del estilo de vida y la administración de anticonceptivos, antiandrógenos y agentes hipoglucemiantes como la metformina. Esta droga permitiría aumentar la sensibilidad a la insulina y la fertilidad y disminuir el nivel de insulina y andrógenos en caso de SOP.

Las estatinas son inhibidores de la enzima involucrada en el paso limitante de la síntesis de colesterol, la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa (hMGCoA). Su administración resulta en una disminución de la síntesis de colesterol y en un aumento del nivel de receptores LDL en el hígado. Asimismo, estas drogas disminuyen los niveles de triglicéridos y aumentan el nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) además de tener un efecto cardioprotector. Según los resultados de diferentes estudios, la administración de estatinas a las pacientes con SOP resulta en una disminución de la síntesis de andrógenos.

El presente estudio se llevó a cabo para evaluar si la terapia combinada con simvastatina y metformina disminuye la síntesis de andrógenos y los factores de riesgo cardiovascular en mujeres con SOP.

Pacientes y métodos

Se incluyeron pacientes de 17 a 29 años con SOP. El diagnóstico de SOP se efectuó de acuerdo con los criterios de la Rotterdam European Society of Human Reproduction and Embryology y de la American Society for Reproductive Medicine. Todas las participantes debían presentar al menos dos de los siguientes criterios: anovulación crónica, exceso de andrógenos demostrado por la clínica o el laboratorio y ovarios de apariencia poliquística. No se incluyeron pacientes fumadoras. Todas tenían hábitos similares en términos de dieta y ejercicio.

Las participantes fueron distribuidas en forma aleatoria para recibir tratamiento combinado con metformina y simvastatina (grupo 1) o con metformina y placebo (grupo 2). Cada grupo estuvo integrado por 42 pacientes. El primer día del ciclo menstrual se tomaron muestras de sangre para evaluar los niveles de hormonas luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH), testosterona, prolactina y dehidroepiandosterona sulfato (DHEAS). Otros parámetros evaluados fueron los niveles plasmáticos de glucemia, insulina, colesterol total, HDLc y LDL y triglicéridos. También se llevó a cabo una prueba de tolerancia oral a la glucosa y se evaluaron la sensibilidad a la insulina, el índice de masa corporal y el hirsutismo. Las evaluaciones fueron reiteradas luego de 12 semanas de tratamiento. Finalmente se valoraron el cumplimiento terapéutico, la aparición de eventos adversos, la función hepática, la dieta y el nivel de actividad física, entre otros parámetros.

Resultados

No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos al considerar las características evaluadas al inicio del estudio, la tolerabilidad del tratamiento, la aparición de efectos adversos y la función hepática. Ambos grupos presentaron una disminución significativa y similar del índice de masa corporal. El nivel de colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y triglicéridos disminuyó 29.5% y 4.2%, 18.5% y 1.5% y 32% y 5.3% en los grupos 1 y 2 luego de 12 semanas de tratamiento, respectivamente. En cuanto a los niveles de HDLc, se observó un aumento del 14% en el grupo 1 y una disminución del 1% en el grupo 2.

Los niveles de testosterona, DHEAS y LH y la relación LH:FSH disminuyeron significativamente en el grupo 1 en comparación con el grupo 2. No obstante, no se observó una disminución significativa del nivel de FSH en ninguno de los grupos. Si bien el hirsutismo disminuyó significativamente en ambos grupos, dicha disminución fue mayor entre las pacientes tratadas con metformina y simvastatina en forma simultánea. El tratamiento generó una disminución significativa de la glucemia y la insulinemia en ayunas y luego de 60 y 120 minutos de administración de una carga de glucosa. Asimismo, ambos grupos presentaron un aumento significativo de la sensibilidad a la insulina. No se observaron diferencias significativas entre los grupos al respecto.

Discusión

El aumento del nivel de testosterona y del índice LH:FSH son los marcadores de la disfunción hipotalámica-hipofisaria-ovárica observada en pacientes con SOP. Los resultados obtenidos permiten indicar que la administración de simvastatina aumenta la efectividad de la metformina en términos de disminución del nivel de testosterona, DHEAS, LH e hirsutismo y de la reversión del índice LH:FSH. En cambio, la monoterapia con metformina solo disminuyó el nivel de testosterona y el hirsutismo.

En estudios anteriores se informó que la administración de metformina a mujeres con niveles elevados de andrógenos mejora en forma rápida el hiperandrogenismo y la hiperandrogenemia y disminuye la resistencia a la insulina. También se informó que la simvastatina puede disminuir el nivel de testosterona y LH y el índice LH:FSH pero no la resistencia a la insulina, cuadro frecuente en mujeres con SOP. La hiperinsulinemia aumentaría la síntesis ovárica de andrógenos. Los autores destacan que la terapia combinada con simvastatina y metformina resulta en una disminución efectiva de la hiperandrogenemia y de la resistencia a la insulina y en un aumento de la sensibilidad a dicha hormona, principalmente gracias al empleo de metformina.

Es probable que las acciones de la simvastatina en caso de SOP hayan tenido lugar a nivel ovárico, aunque el diseño del estudio no permitió diferenciar el efecto en el ovario, el hipotálamo y la hipófisis. Dicha hipótesis se propuso ya que las estatinas no afectan el nivel de testosterona en mujeres posmenopáusicas, en quienes la síntesis de andrógenos es principalmente extraovárica. También se informó que la resección ovárica parcial disminuye significativamente el nivel de testosterona y LH y el índice LH:FSH. Aún no se conoce el mecanismo exacto de acción de la metformina, aunque algunos autores propusieron que la droga inhibe la síntesis ovárica de andrógenos. Tanto dicho mecanismo como el aumento de la sensibilidad a la insulina podrían ser responsables de la mejoría de la ovulación generada por la metformina.

Con frecuencia se observa una asociación entre el SOP y la alteración del perfil lipídico, principalmente la disminución del nivel de HDLc. A su vez, la dislipidemia se asocia con un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular. Este cuadro empeora si se tiene en cuenta el aumento de la resistencia a la insulina y la existencia de marcadores de disfunción vascular. En el presente estudio se verificó una mejoría del perfil lipídico asociada con la administración de simvastatina. Los autores sugieren que la simvastatina tiene un efecto sinérgico con la metformina para lograr la disminución del nivel de TG, ya que en estudios anteriores, el tratamiento con simvastatina y anticonceptivos orales resultó en un aumento o en la ausencia de cambios del nivel de triglicéridos.

Puede sugerirse que el tratamiento combinado con simvastatina y metformina en caso de SOP resulta en una disminución de los factores de riesgo cardiovascular. Dicho beneficio se vincula con la mejoría del perfil lipídico y de la sensibilidad a la insulina, el efecto positivo sobre el tejido vascular y la disminución de la inflamación vascular y del nivel de andrógenos.

Entre las limitaciones del presente estudio se destaca que sólo se evaluó el tratamiento con metformina en combinación con una única dosis de simvastatina. Esto impidió apreciar el efecto de las drogas por separado. En segundo lugar, es necesario evaluar la importancia clínica a largo plazo de los cambios generados por estos fármacos. Finalmente, las participantes utilizaban métodos anticonceptivos de barrera cuya utilidad depende de la forma de empleo. Dada la terateogenicidad de las estatinas, es necesario administrar un método anticonceptivo más seguro.

Conclusión

En pacientes con SOP, el tratamiento combinado con simvastatina y metformina puede ser beneficioso para lograr la disminución del nivel de testosterona y LH, la reversión del índice LH:FSH y la mejoría del perfil lipídico y de la resistencia a la insulina.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología