Terapias Adaptadas para el Tratamiento del Cáncer de Mama Local Avanzado

• AUTOR : Fosker C, Adlard JW, Shaaban A
• TITULO ORIGINAL : Tailoring Therapy for Locally Advanced Breast Cancer Using Molecular Profiles: Are We there Yet?
• CITA : Drugs 71(15):1947-1955, Oct 2011
• MICRO : En la era moderna del monitoreo mamario, el cáncer de mama local avanzado aún constituye una carga para los servicios de salud. El tratamiento de los pacientes con terapias específicas para maximizar los beneficios y minimizar la toxicidad continuará siendo un desafío importante para los médicos.

Introducción

En general, el cáncer de mama (CM) local avanzado se caracteriza por tumores mayores a 5 cm, con compromiso local de la piel o el músculo, ganglios linfáticos axilares fijos y linfadenopatía supraclavicular o mamaria interna. El CM local avanzado también puede incluir el cáncer inflamatorio, que tiene un patrón de crecimiento agresivo. La cirugía primaria para eliminar la enfermedad es difícil o imposible de realizar y la probabilidad de una diseminación metastásica subsiguiente es alta.

En la era moderna de la monitorización mamaria, el CM local avanzado representa una proporción pequeña de todas las presentaciones de este tipo de cáncer en los países desarrollados. Sin embargo, si se considera la alta incidencia global del CM, este estadio avanzado aún constituye una carga para los servicios de salud.

Las terapias disponibles para tratar el CM local avanzado incluyen las terapias endocrinas -como el tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa-, una gran variedad de agentes quimioterapéuticos -como el trastuzumab y el bevacizumab- y otras terapias específicas, como los inhibidores de la tirosinquinasa.

Los parámetros utilizados como factores pronósticos incluyen el grado, el tamaño y el estado de los ganglios regionales. Las condiciones del receptor epidérmico humano tipo 2 (HER2) y el estado hormonal son utilizados como factores predictivos. En conjunto, estos factores y los algoritmos multivariables forman las bases para las recomendaciones clínicas que apoyan las estimaciones del pronóstico individual y los beneficios absolutos de los tratamientos. El CM presenta heterogeneidad molecular y genética intrapaciente e interpaciente. En consecuencia, la respuesta a la terapia varía significativamente.

Este estudio tiene como objetivo revisar los factores predictivos para la respuesta o resistencia a las terapias contra el CM local avanzado. Los autores discutieron los marcadores individuales, los resultados que justifican la utilización de un perfil molecular más detallado y si éstos son suficientes para modificar las prácticas clínicas estándares.

Estado del receptor de estrógeno y del receptor de progesterona

El tratamiento basado en el estado hormonal fue la primera terapia contra el cáncer dirigida específicamente. El receptor de estrógeno (RE) es más importante que se ha identificado hasta el momento y las terapias hormonales adyuvantes tienen el mayor impacto en la recurrencia y la supervivencia del cáncer de mama que cualquier otro tratamiento. Aproximadamente dos tercios de todos los tumores de mama son positivos para RE y utilizan estradiol como el principal estímulo para el crecimiento.

La evaluación inmunohistoquímica de los RE y de los receptores de progesterona (RP) en el tejido tumoral es la determinación estándar en la actualidad. Una tinción positiva del 1% de los núcleos es referida como positiva para RE. Hasta un tercio de los tumores positivos para RE no responde al tratamiento endocrino (resistencia de novo). Además, los tumores que responden a las terapias endocrinas con frecuencia desarrollan resistencia a los tratamientos a los que habían respondido inicialmente (resistencia adquirida). Se han postulado varios mecanismos para explicar la resistencia tumoral al tamoxifeno, como la pérdida de función y expresión de los RE, la adaptación endocrina, la tolerancia farmacológica, la expresión alterada de los RE beta y alteraciones en las proteínas correguladoras.

Diversos estudios clínicos demostraron que los tumores negativos para RE tienen mejor respuesta a la quimioterapia con neoadyuvantes en comparación con los carcinomas positivos para RE. Esto puede estar relacionado con la mayor tasa de proliferación de los tumores negativos para RE. En un estudio de fase 2, 121 pacientes fueron aleatorizadas para recibir terapia endocrina neoadyuvante con anastrozole o exemestane contra 118 pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante con doxorrubucina y paclitaxel. Los investigadores concluyeron que la terapia endocrina neoadyuvante con inhibidores de la aromatasa fue bien tolerada y que indujo tasas de respuesta general objetiva y permitió realizar cirugías con conservación de senos similares a la quimioterapia, en mujeres posmenopáusicas con tumores positivos para RE o RP. Las mujeres premenopáusicas con enfermedad local avanzada y con tumores positivos para RE frecuentemente son tratadas con quimioterapia primaria en lugar de tamoxifeno. Existe una suposición de que la quimioterapia es un componente importante del tratamiento en las mujeres jóvenes y que la terapia endocrina puede ser indicada luego de la cirugía. Sin embargo, los resultados de los estudios clínicos con adyuvantes demostraron que una parte significativa del efecto de la quimioterapia en las mujeres premenopáusicas con CM positivos para RE se debe a la reducción en los niveles de estrógenos y no a un efecto directo de la quimioterapia. Más aún, los tumores positivos para RE con tasas de proliferación más bajas pueden tener respuestas menores a la quimioterapia.

Además de los factores propios del tumor, los factores de los pacientes podrían estar involucrados en la resistencia a la terapia endocrina, como los polimorfismos que conducen a una menor activación o un mayor catabolismo de las sustancias. El tamoxifeno es metabolizado por las enzimas hepáticas del sistema enzimático citocromo (CYP) P450, particularmente por la enzima CYP2D6. Los polimorfismos del gen CYP2D6 podrían estar vinculados con el grado de respuesta al tratamiento. En teoría, la genotipificación de los pacientes podría permitir una evaluación más apropiada de las terapias endocrinas adecuadas. De todas maneras, aún no se cuenta con suficientes datos para incorporar esta evaluación a la práctica médica de rutina.

Ki67

La proteína Ki67 disminuye en los tumores que responden a la terapia endocrina. Por lo tanto, la medición de las tasas de proliferación en las biopsias del cáncer local avanzado antes y después de un período corto de tratamiento podría dar una idea del beneficio a largo plazo de la terapia endocrina. Además, un alto índice de Ki67 antes del tratamiento se asocia con alta probabilidad de obtener una respuesta histopatológica completa (RHPC) luego de la quimioterapia neoadyuvante.

El estudio IMPACT, realizado en 158 pacientes con un período de seguimiento promedio de 37 meses en el contexto de la neoadyuvancia, demostró mayor disminución en el índice Ki67 a las semanas 2 y 12 en el grupo tratado con inhibidores de la aromatasa en comparación con el tamoxifeno o una combinación de los dos agentes. Recientemente, se ha demostrado que la puntuación inmunohistoquímica combinada para RE, RP, HER2 y Ki67 podría tener significado pronóstico.

La vía del HER2

El gen HER2 se encuentra amplificado y la proteína se sobreexpresa en 15% a 20% de los tumores de mama. La positividad del HER2 se asocia con un fenotipo más agresivo y con pronóstico adverso. Sin embargo, este factor también es objetivo de las estrategias terapéuticas, como el trastuzumab. Los tumores de mama negativos para HER2 no se benefician del tratamiento con trastuzumab. Si bien este agente sólo induce tasas de respuesta de un 10% a un 20% en la enfermedad avanzada, tiene efecto citostásico importante y actividad sinérgica cuando se administra con la quimioterapia.

La positividad para el HER2, determinada mediante inmunohistoquímica o hibridización in situ, es un prerrequisito para el tratamiento con trastuzumab. La combinación de trastuzumab con quimioterapia es una opción interesante para los pacientes con enfermedad local avanzada positiva para HER2. En un estudio en el que se incluyó pacientes con CM local avanzado, tratadas con quimioterapia neoadyuvante y, luego, fueron aleatorizadas para recibir un año de tratamiento con trastuzumab (administrado como tratamiento adyuvante y neoadyuvante; n = 117) o sin trastuzumab (n = 118), se observó que las tasas de RHPC se duplicaron tanto dentro del tejido mamario como de los ganglios linfáticos y pasaron de 19% a 38% con el agregado del trastuzumab.

Aproximadamente el 55% de los tumores positivos para HER2 también son positivos para el RE. La positividad del HER2 se asocia con menor supresión del índice Ki67 mediante las terapias hormonales. Los resultados clínicos, antes de la utilización del trastuzumab, demostraron que estos tumores podrían ser resistentes al tamoxifeno y responderían a los inhibidores de la aromatasa. En teoría, el tratamiento que apunte a ambas vías podría superar las resistencias y aumentar las tasas de respuesta.

Tumores triple negativos y el gen BCRA asociado con el CM

Aproximadamente de un 15% a un 20% de los tumores de mama son negativos para RE, RP y HER2, y son denominados «tumores triple negativos» (TTT). La evaluación de la expresión génica permitió identificar distintos subgrupos de tumores de mama. El 80% de los TTT tienen un fenotipo basal que determina la expresión de marcadores basales como citoqueratinas 5, 6 y 17 y el receptor del factor de crecimiento epidérmico. En general, los tumores de mama que se presentan en los pacientes con mutaciones germinales en el gen BCRA1 son TTT basales. Los BCRA1 y BCRA2 tienen diversas funciones, como la reparación de las rupturas de la doble hélice de ADN. Las células que tienen deficiencias en el gen BCRA tienen defectos en la reparación del ADN, que son objetivos potenciales para las terapias. Los datos preclínicos y algunos datos clínicos limitados sugieren que la quimioterapia reparadora del ADN, con la utilización de agentes de platino y antraciclinas, podría ser más eficaz que los taxanos.

Discusión

El tratamiento de los pacientes con terapias específicas para maximizar los beneficios y minimizar la toxicidad continuará siendo un desafío importante para los médicos. Los estudios actuales permiten aumentar el conocimiento respecto de los blancos moleculares que pueden predecir la chance de una respuesta individual a una terapia particular y extender la apreciación de la naturaleza heterogénea del CM.

Los autores concluyen que el oncólogo tiene una variedad de terapias sistémicas de elección para tratar el CM local avanzado y debe considerar en qué orden o qué combinación de tratamientos constituyen la mejor opción. Los factores del hospedero, como la aptitud biológica y la variación genética, así como los factores tumorales estarán involucrados en el algoritmo de tratamiento. En la actualidad, para adaptar el tratamiento, el estado del RE, RP y HER2 son los únicos marcadores moleculares que se utilizan de rutina.

Diversos datos apoyan el uso de las terapias endocrinas, particularmente los inhibidores de la aromatasa, para las pacientes de mayor edad con subtipos de CM positivos para RE y luminales. La elección del tratamiento endocrino basada en los factores de las pacientes y de los tumores es un reto para el futuro. La determinación de rutina del índice de proliferación Ki67 luego de 2 semanas del inicio de la terapia endocrina podría ser introducida en la práctica habitual, pero aún debe ser evaluada en estudios clínicos.

Conclusiones

En la actualidad, el objetivo más importante y realista podría consistir en evitar la indicación de tratamientos que no parecen beneficiosos o que podrían estar asociados con toxicidad significativa. Los resultados de los estudios con quimioterapia neoadyuvante demostraron que la RHPC es un fuerte predictor de la supervivencia general. Por lo tanto, la meta del tratamiento adaptado debería ser la RHPC, que se espera que se acompañe de una supervivencia prolongada a largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Oncología