Revisan la Utilidad del Bevacizumab en el Cáncer de Mama

• AUTOR : Dienstmann R, Ades F, Metzger-Filho O, Saini K
• TITULO ORIGINAL : Benefit-Risk Assessment of Bevacizumab in the Treatment of Breast Cancer
• CITA : Drug Safety 35(1):15-25, 2011
• MICRO : Aunque los resultados del primer estudio – Eastern Cooperative Oncology Group 2100 – sugirieron una duplicación de la supervivencia libre de progresión en las enfermas con cáncer de mama tratadas con bevacizumab y quimioterapia, el beneficio no pudo confirmarse en estudios posteriores. Las investigaciones futuras serán de indudable valor para establecer conclusiones firmes al respecto.

Introducción

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), con efectos antiangiogénicos. Al menos dos estudios clínicos demostraron que la combinación de un agente antiangiogénico con los antineoplásicos citotóxicos se asocia con efectos sinérgicos. Hasta la fecha, la combinación mencionada fue evaluada en 5 estudios en fase III y en una investigación de observación en pacientes con cáncer de mama metastásico. Sin embargo, a pesar de los resultados sumamente alentadores obtenidos en los primeros estudios, en términos de los índices de respuesta (IR) y del tiempo hasta la progresión, todavía se discute el papel del bevacizumab en el cáncer de mama avanzado. En general, se considera que la supervivencia y la calidad de vida no mejoran significativamente en las enfermas que reciben bevacizumab en combinación con quimioterapia. Además, si bien el bevacizumab representa una terapia dirigida, no se dispone de marcadores predictivos, clínicos o biológicos, de actividad. En función de los costos que el tratamiento implica y de la toxicidad asociada, los autores consideraron oportuno realizar una revisión crítica del cociente riesgo-beneficio y del papel del bevacizumab en el cáncer de mama avanzado. 

Beneficios del bevacizumab en el tratamiento del cáncer de mama avanzado

Enfermedad avanzada: Terapia de primera línea

El estudio del Eastern Cooperative Oncology Group 2100 (E2100) abarcó a 722 pacientes con cáncer de mama localmente recurrente o metastásico, asignadas a paclitaxel como monoterapia o en combinación con bevacizumab (10 mg/kg cada 2 semanas); el tratamiento se mantuvo hasta que apareció toxicidad farmacológica grave o hasta la progresión de la enfermedad. El agregado de bevacizumab aumentó sustancialmente el IR global y duplicó la supervivencia libre de progresión (SLP), en comparación con la monoterapia con paclitaxel. No obstante, la diferencia en la supervivencia global (SG) no fue estadísticamente significativa. Una revisión independiente del E2100 confirmó los resultados (IR: 50% en comparación con 22% y SLP: 11.3 meses respecto de 5.8 meses; hazard ratio [HR]: 0.48) y motivó la aprobación del agregado de bevacizumab a la quimioterapia estándar por la US Food and Drug Administration.

En el Avastin And Docetaxel (AVADO), un estudio en fase III, se evaluaron 736 pacientes con cáncer de mama metastásico sin expresión del receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER-2). Las enfermas recibieron docetaxel más bevacizumab (7.5 mg/kg o 15 mg/kg) o placebo cada 3 semanas. Después de una mediana de seguimiento de 25 meses se comprobaron beneficios en el IR global y en la SLP en el grupo asignado a 15 mg/kg (mediana de 10.1 meses en comparación con 8.2 meses; HR: 0.77; p = 0.006); el beneficio en el grupo de la dosis inferior no fue significativo.

En el Regimens in Bevacizumab for Breast Oncology (RIBBON)-1, 1 237 pacientes fueron asignadas a distintos esquemas de quimioterapia más placebo o bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas). La mayoría de las pacientes recibió capecitabina seguida de antraciclinas y taxanos. El agregado de bevacizumab se asoció con beneficios similares: el IR y la SLP fueron mayores en las enfermas tratadas con quimioterapia más bevacizumab; en cambio, no se observaron diferencias importantes en la SG.

A pesar de los resultados alentadores observados en el AVADO y en el RIBBON-1, el beneficio fue inferior al registrado en el E2100; este fenómeno en combinación con la falta de ventajas en términos de la supervivencia a largo plazo y el escaso beneficio del bevacizumab sobre la calidad de vida motivaron la desaprobación del fármaco para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.

Posteriormente, se publicaron los resultados del Avastin Therapy for Advanced Breast Cancer (ATHENA), un amplio estudio de observación que evaluó la eficacia y seguridad del bevacizumab en combinación con taxanos como primera línea de terapia. El 35% y 33% de las 2 251 enfermas recibieron paclitaxel o docetaxel, respectivamente, en combinación con bevacizumab (10 mg/kg cada 2 semanas o 15 mg/kg cada 3 semanas). El IR fue de 52%; después de 12.7 meses de seguimiento, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue de 9.5 meses. Según los autores, los resultados fueron similares a los obtenidos en los trabajos aleatorizados.

Enfermedad avanzada: Terapia de segunda línea

En el primer estudio en fase III, 462 pacientes que no respondieron a la primera línea de tratamiento fueron tratadas con capecitabina en forma aislada o en combinación con bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas). Se comprobó un aumento significativo del IR, pero la SLP y la SG no se modificaron. Más aún, el tiempo hasta el deterioro de la calidad de vida fue semejante en los dos grupos.

En el Regimens in Bevacizumab for Breast Oncology Second-Line (RIBBON-2), 684 enfermas fueron asignadas a quimioterapia exclusivamente o en combinación con bevacizumab. En el último análisis, se comprobó un incremento del IR y de la SLP en el grupo de bevacizumab; la SG, sin embargo, no mejoró.

Metanálisis en la enfermedad avanzada

En dos metanálisis que incluyeron el E2100, AVADO y RIBBON-1 en el contexto de la terapia de primera línea, el agregado de bevacizumab a la quimioterapia se asoció con una mejoría significativa del IR (riesgo relativo: 1.26 y 1.53) y de la SLP (HR: 0.70 y 0.69). En cambio, no se observaron ventajas con el bevacizumab en términos de la SG (HR: 0.90 y 0.92). El análisis combinado del E2100 y del AVADO confirmó estas observaciones.

Bevacizumab en el contexto neoadyuvante

En el GeparQuinto que incluyó a 1 889 pacientes con cáncer de mama no tratado HER-2 negativo, estadio clínico cT3/4a-d, con tumores sin expresión de receptores para estrógenos (RE) o progesterona (RP) o con cánceres RE+ o RP+ y ganglios positivos se evaluó el efecto de la quimioterapia con epirrubicina/ciclofosfamida seguida de docetaxel, en forma exclusiva o en combinación con bevacizumab. La tercera parte de las enfermas tenía tumores HER-2, RE y RP negativos. El bevacizumab no se asoció con beneficios particulares; los índices de respuesta anatomopatológica completa sin lesión residual fueron de 20.3% en las enfermas que recibieron bevacizumab y de 18.5% en las pacientes tratadas únicamente con quimioterapia (diferencia no significativa).

Riesgos del bevacizumab en el tratamiento del cáncer de mama

Los efectos adversos más frecuentes asociados con el bevacizumab incluyen la hipertensión arterial, las hemorragias, la proteinuria, la perforación gastrointestinal y los eventos tromboembólicas arteriales y venosos.

En general, el agregado de bevacizumab se asocia con una mayor incidencia de efectos adversos graves; por ejemplo, del 4% al 18% de las enfermas presentó hipertensión arterial grave en comparación con menos de 2% entre las pacientes que solo recibieron quimioterapia estándar. Un metanálisis reciente mostró un riesgo relativo de 18.83 de hipertensión arterial importante entre las enfermas con cáncer de mama que recibieron bevacizumab. La frecuencia ha sido más baja en los trabajos más recientes, posiblemente por el tratamiento precoz y más agresivo.

Cerca del 50% de las enfermas tratadas con bevacizumab más quimioterapia presentó complicaciones hemorrágicas, especialmente epistaxis; sin embargo, la frecuencia de sangrado de grado 3 o 4, por lo general, ha sido inferior a 2%. De hecho, el mayor riesgo de hemorragia fatal en relación con el tratamiento con bevacizumab más quimioterapia solo se observaría en los sujetos con cáncer de pulmón. Por su parte, la incidencia de hemorragia intracraneal no parece ser superior a la referida en la población total de enfermos con cáncer.

Alrededor del 2% al 4% de las enfermas con cáncer de mama tratadas con bevacizumab más quimioterapia presentó proteinuria, un efecto adverso que no sucede con los agentes citotóxicos convencionales. En un metanálisis, el riesgo relativo de proteinuria fue de 11.03 y se relacionó directamente con la dosis, tal como acontece con la hipertensión y la hemorragia. En el estudio en el cual el bevacizumab se utilizó en combinación con capecitabina como terapia de segunda línea, la incidencia de proteinuria fue mayor en las enfermas que recibieron simultáneamente pamidronato (33.9% en comparación con 18.5%; p = 0.026). Las pacientes con proteinuria tienen más riesgo de presentar también hipertensión arterial, por motivos que todavía no se comprenden por completo.

El tromboembolismo venoso es un efecto adverso grave, asociado con el uso de los agentes antiangiogénicos. En un metanálisis de estudios en pacientes con diferentes tumores, tratados con bevacizumab, se observó un riesgo significativamente más alto de tromboembolismo venoso, con un riesgo relativo de 1.33 respecto de los controles. En el subgrupo de pacientes con cáncer de mama, la frecuencia de eventos tromboembólicas venosos fue de 7.3%, con un riesgo relativo no significativo de 1.30, respecto de la quimioterapia sin bevacizumab. El mismo metanálisis reveló un mayor riesgo de embolia arterial y de isquemia cardíaca en asociación con el uso de bevacizumab, con riesgo relativo de 1.44. Sin embargo, el riesgo fue mayor en los enfermos con carcinoma de células renales y con cáncer colorrectal. Por el contrario, la incidencia de tromboembolismo arterial en las pacientes con cáncer de mama tratadas con bevacizumab fue de 0.7%, una cifra similar a que se observó en las enfermas que no recibieron bevacizumab (riesgo relativo, 1.47). No obstante, en el E2100 se constató un incremento significativo del riesgo de isquemia cerebrovascular entre las pacientes que recibieron paclitaxel más bevacizumab (1.9% en comparación con 0%; p = 0.02).

Se han descripto algunos casos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en pacientes con tumores sólidos, tratados con bevacizumab. En las pacientes con cáncer de mama, el posible efecto adverso debe analizarse en el contexto de la exposición previa a agentes cardiotóxicos (antraciclinas y trastuzumab) y a radioterapia. En un análisis global, que abarcó a más de 2 300 enfermas con cáncer de mama tratadas con bevacizumab, la incidencia de ICC de alto grado fue de 1.6% en comparación con 0.4% en el grupo control. Los riesgos relativos en las enfermas tratadas con taxanos, capecitabina y antraciclinas fueron de 5.42, 2.77 y 6.22, respectivamente. No se comprobó una asociación entre la incidencia de ICC, la hipertensión arterial secundaria o el tromboembolismo arterial. En cambio, en el estudio ATHENA en más de 2 000 enfermas, la frecuencia de ICC grado 3 a 4 fue de 0.4%. Los resultados, sin embargo, deben interpretarse con cautela, ya que los trabajos, por lo general, no estuvieron diseñados para detectar efectos adversos infrecuentes.

La incidencia estimada de perforación gastrointestinal en las enfermas con cáncer de mama tratadas con bevacizumab fue de 0.8%, con un riesgo relativo no significativo de 1.63, en comparación con la quimioterapia convencional. Más aún, la frecuencia es baja respecto de la referida en pacientes con cáncer de ovario, renal o colorrectal.

El bevacizumab también se asoció con un mayor riesgo de eventos adversos fatales (riesgo relativo de 1.46). Sin embargo, el riesgo varía considerablemente según el esquema antineoplásico (mayor con los taxanos y agentes con platino), pero no parece asociarse con el tipo de tumor ni con la dosis de bevacizumab. La hemorragia, la neutropenia y la perforación del tracto gastrointestinal fueron las causas más frecuentes de mortalidad.

El bevacizumab se asocia con otros efectos adversos, tales como infecciones y fatiga, neutropenia febril, leucopenia y mucositis. En el ATHENA, el 19% de las enfermas interrumpió prematuramente el tratamiento con bevacizumab por efectos adversos, por lo general, hipertensión arterial (1.8%); fatiga (1.2%), proteinuria (1%), epistaxis (0.8%) y tromboembolismo (0.8%).

Discusión

El principal objetivo del tratamiento en los pacientes con tumores sólidos metastásicos es mejorar la calidad de vida y la supervivencia. La SG es una variable estándar, habitualmente analizada en este contexto, ya que refleja la eficacia y la seguridad. Sin embargo, los trabajos que consideran la SG como parámetro primario de análisis tienen que ser más prolongados. En cambio, la SLP puede ser un marcador apropiado del efecto de la terapia, sin el riesgo de confusión asociada con otros factores.

Los efectos adversos vinculados con los fármacos antiangiogénicos fueron menos frecuentes en los ensayos en fase III en cáncer de mama, en comparación con los primeros estudios en pacientes con cáncer de pulmón o colorrectal. El bevacizumab solo está contraindicado en las embarazadas y en los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al fármaco. Sin embargo, algunos grupos, por ejemplo los pacientes con enfermedad cardiovascular y con historia de tromboembolismo, merecen especial atención. El tratamiento debe interrumpirse definitivamente en las pacientes que presentan perforaciones del tracto gastrointestinal, tromboembolismo arterial, embolismo pulmonar, hipertensión significativa que no se logra controlar con medicación, hemorragia grado 3 o 4, fístulas o proteinuria. Los resultados hasta la fecha no sugieren un riesgo particular de ICC en asociación con el bevacizumab como terapia adyuvante aunque más del 10% de las enfermas presentó una reducción de la fracción de eyección > 10%.

Los estudios preclínicos motivaron preocupación por el posible efecto de rebote, luego de interrumpida la terapia con los agentes antiangiogénicos (crecimiento acelerado del tumor, mayor invasión local y mayor riesgo de metástasis a distancia). No obstante, un análisis global de pacientes con diversos tipos de tumores no confirmó estas observaciones.

Conclusiones

La información disponible a la fecha no es suficiente para establecer conclusiones definitivas en relación con el papel del bevacizumab para el tratamiento del cáncer de mama. Los estudios difirieron en los parámetros de evolución y, en consecuencia, en los resultados finales. Posiblemente, en un futuro, la identificación de polimorfismos asociados con ciertas características farmacocinéticas y farmacodinámicas ayude a identificar a las pacientes con mayor posibilidad de beneficiarse a partir del uso de bevacizumab. Por el momento, todo indica que la relación riesgo-beneficio seguirá sin conocerse con certeza en los próximos años.

Especialidad: Bibliografía - Oncología