Recomendaciones Prácticas para el Abordaje de los Pacientes con Síndromes Paraneoplásicos Neurológicos

• AUTOR : Kannoth S
• TITULO ORIGINAL : Paraneoplastic Neurologic Syndrome: A Practical Approach
• CITA : Annals of Indian Academy of Neurology 15(1):6-12, Mar 2012
• MICRO : Los síndromes paraneoplásicos neurológicos se asocian con enfermedades malignas, pero no son causados por el tumor en sí mismo, por las metástasis o por el tratamiento antineoplásico. El diagnóstico precoz es esencial en términos terapéuticos. En este contexto, la búsqueda de anticuerpos contra antígenos onconeurales es de gran utilidad.

Introducción

Los síndromes paraneoplásicos neurológicos (SPNN) se asocian con las enfermedades malignas, pero no son causados por el tumor en sí mismo, por las metástasis o por el tratamiento antineoplásico. Los SPNN pueden comprometer al sistema nervioso central, periférico y autonómico. Aunque, por lo general, la afectación es generalizada (encefalomielitis), en ocasiones hay compromiso de un único sistema (degeneración cerebelosa). Los SPNN pueden aparecer antes o después del diagnóstico de la neoplasia.

Los SPNN se conocen desde 1890, cuando se reconoció el compromiso del sistema nervioso periférico en pacientes con cáncer. Los anticuerpos contra las células de Purkinje (Purkinje Cell Antibody 1 [PCA-1]) fueron los primeros en ser identificados, en 1983, en dos pacientes con carcinomas ováricos y degeneración cerebelosa paraneoplásica. La lista de síndromes y de anticuerpos creció progresivamente y, en la actualidad, se conocen numerosos síndromes y decenas de anticuerpos.

Fisiopatología

La mayoría de los SPNN obedece a mecanismos autoinmunológicos, desencadenados en el contexto de la respuesta inmunitaria destinada a eliminar las células malignas. En la fisiopatología de los SPNN, pueden participar linfocitos T o autoanticuerpos contra antígenos onconeurales.

En los enfermos con SPNN, el líquido cefalorraquídeo (LCR) suele presentar pleocitosis linfocítica, aumento de los niveles de las proteínas, hipergammaglobulinemia y bandas oligoclonales. En un estudio reciente realizado en Europa, el 93% de los pacientes con SPNN presentó cambios en los componentes del LCR; los más frecuentes fueron el aumento de las proteínas (67% de los casos) y las bandas oligoclonales (63% de los enfermos). Algunos autoanticuerpos definen determinados síndromes; por ejemplo, los anticuerpos contra los receptores para la acetilcolina (AChR) son característicos de la miastenia gravis, los anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje tipo P/Q (voltage-gated calcium channels [VGCC]) caracterizan al síndrome miasténico de Lambert-Eaton, en tanto que los anticuerpos contra los receptores de NMDA son típicos de la encefalitis. La información en conjunto sugiere que la evolución de los enfermos con SPNN podría ser más favorable respecto de la de los pacientes sin SPNN. Cabe destacar que, a menudo, al momento de inicio del SPNN, el cáncer no ha sido diagnosticado. Algunos de los anticuerpos asociados con los SPNN se vinculan con enfermedades malignas específicas.

Incidencia, prevalencia y características clínicas de los SPNN

La incidencia y prevalencia exactas de los SPNN se desconocen; sin embargo, los SPNN no son comunes y la frecuencia varía considerablemente de un tumor a otro: 2% a 3% en los pacientes con neuroblastomas o con carcinomas de pulmón de células pequeñas hasta 30% a 50% en los enfermos con timomas o mielomas escleróticos. En general, se estima que alrededor de 0.5% a 1% de todos los enfermos con cáncer presentan SPNN clínicamente relevantes.

Como se mencionó, los SPNN pueden comprometer cualquier localización neurológica; las manifestaciones clínicas son muy diversas, por ejemplo encefalitis, insuficiencia autonómica, neuropatía periférica, ataxia cerebelosa y anormalidades visuales. La presencia de múltiples anticuerpos en un mismo paciente es el hallazgo típico; los SPNN asociados con un único anticuerpo representan la excepción. Por lo general, los SPNN tienen un inicio clínico subagudo y, en el 60% de los enfermos, aparecen antes que los tumores.

Consideraciones diagnósticas

La historia personal o familiar de cáncer y de enfermedades autoinmunitarias debe alertar sobre la posibilidad de SPNN. El comienzo insidioso y el deterioro neurológico progresivo orientan el diagnóstico. Los autoanticuerpos pueden estar dirigidos contra antígenos nucleares, citoplasmáticos o de la membrana celular. La nomenclatura difiere según los grupos, en función de los patrones de reactividad inmunológica (nucleares o citoplasmáticos) o del orden cronológico en el que fueron descriptos (anticuerpos antinucleares neuronales [ANNA] 1, 2 y 3).

El diagnóstico precoz es fundamental, ya que el retraso terapéutico puede asociarse con daño neurológico irreversible. Sin embargo, el diagnóstico de los SPNN no siempre es sencillo, esencialmente porque suelen aparecer antes que los tumores. La falta de patrones clínicos particulares y la ausencia de trastornos característicos en los estudios de laboratorio y de imágenes también complican la detección precoz. El tratamiento de la enfermedad subyacente es fundamental en el abordaje de las anormalidades neurológicas; para ello es necesario un alto índice de sospecha y la solicitud de análisis especiales. Los síntomas sistémicos -anorexia, pérdida de peso, fiebre, fatiga y disgeusia- deben motivar la búsqueda de enfermedades malignas subyacentes.

Ciertos anticuerpos contra antígenos onconeuronales y determinadas combinaciones de anticuerpos pueden ser de gran ayuda diagnóstica porque predicen algunos tumores con bastante especificidad. En los enfermos con diagnóstico de cáncer, los anticuerpos ayudan a distinguir entre los SPNN y las complicaciones vinculadas con el tratamiento antineoplásico. También son útiles para detectar recidivas tumorales.

Sin embargo, solo en el 60% al 70% de los pacientes con SPNN se detectan anticuerpos y, a la inversa, dichos anticuerpos pueden encontrarse en pacientes sin SPNN. En este contexto, la búsqueda del panel completo de anticuerpos es de más utilidad que la solicitud de uno o dos de ellos, esencialmente porque el mismo síndrome clínico puede asociarse con múltiples anticuerpos. Además, determinadas combinaciones de anticuerpos sugieren el diagnóstico de ciertos cánceres en particular. Por ejemplo, la presencia de anticuerpos contra la proteína mediadora de la respuesta a la colapsina de tipo 5 (collapsin response-mediated protein [CRMP-5]), contra antígenos del músculo estriado, contra el AchR y contra los canales de potasio dependientes de voltaje (VGKC) casi siempre sugiere la presencia de timomas; en cambio la detección aislada de anticuerpos contra la CRMP-5 obliga a buscar múltiples tumores. De ser posible, la detección de anticuerpos debe efectuarse en sangre y en LCR, ya que, en ocasiones, solo se encuentran en LCR.

Aproximadamente 15% de los enfermos con SPNN tiene tumores adicionales no relacionados. Por lo tanto, cuando el tumor detectado no se corresponde con el panel de anticuerpos, la búsqueda de las neoplasias sugeridas por la serología debe continuar. Debido a que los tumores suelen estar en estadio limitado, los estudios convencionales de imágenes pueden no tener la sensibilidad suficiente. En este sentido, la tomografía computarizada por emisión de positrones (PET) puede ser de gran ayuda. Otros estudios útiles incluyen la mamografía (en pacientes con PCA-1, ANNA-2 y anticuerpos anti-anfifisina) y la ecografía transvaginal para el rastreo de cánceres ováricos y müllerianos. En las mujeres con degeneración cerebelosa, mamografía negativa y anticuerpos PCA-1 puede ser necesaria la laparotomía exploratoria. En los hombres de menos de 40 años con SPNN, está indicada la ecografía testicular, incluso en ausencia de anticuerpos anti-Ma. Cuando todos los estudios iniciales dan resultados negativos, el enfermo debe ser controlado en forma periódica, probablemente durante 4 años como mínimo.

Tratamiento

La terapia de los SPNN consiste en el tratamiento del tumor subyacente, en la inmunoterapia y en las medidas de sostén. La inmunoterapia incluye la administración de corticoides, gammaglobulina por vía intravenosa, ciclofosfamida, azatioprina y rituximab y la plasmaféresis. La posibilidad de respuesta es mayor en los pacientes con SPNN mediados por mecanismos inmunológicos humorales. En cambio, los trastornos secundarios a reacciones de inmunidad celular suelen ser más graves y, a menudo, irreversibles.

El protocolo que se aplica en la Mayo Clinic incluye la administración de metilprednisolona en dosis altas por vía intravenosa (1 g diario durante 5 días), seguida de tratamiento semanal con la misma dosis por otras 6 a 12 semanas. En los enfermos que responden favorablemente, la inmunosupresión prolongada con mofetil micofenolato o azatioprina puede estar indicada. En los pacientes sin respuesta satisfactoria, la plasmaféresis podría ser el paso por seguir en los enfermos con SPNN mediados por anticuerpos. La inmunosupresión con ciclofosfamida o rituximab es una alternativa terapéutica eficaz. La duración de la terapia se establece en función de la respuesta clínica.

Para los pacientes con encefalitis y anticuerpos anti-NMDAR, un grupo sugirió la terapia de primera línea con metilprednisolona más gammaglobulina por vía intravenosa o la plamaféresis. En los enfermos con buena respuesta, debería mantenerse la inmunosupresión durante un año con azatioprina o micofenolato. En ausencia de respuesta, el rituximab y la ciclofosfamida, aisladamente o en combinación, son alternativas válidas. Según los síntomas asociados, los enfermos deben ser tratados con analgésicos, antiepilépticos, agentes psicotrópicos, fármacos para controlar la disautonomía, fisioterapia y terapia ocupacional. En el tratamiento sintomático del síndrome miasteniforme de Lambert Eaton, la 3, 4 diaminopiridina puede ser eficaz, en tanto que los inhibidores de la acetilcolinesterasa son útiles en la miastenia gravis. El diazepam es eficaz en los pacientes con síndrome del hombre rígido (Stiff Person Syndrome), mientras que el clonazepam y el valproato de sodio son eficaces en los enfermos con opsoclono-mioclono.

Especialidad: Bibliografía - Oncología