Investigan si la Terapia de Reemplazo Hormonal Combinada se Asocia con el Incremento del Riesgo de Cáncer de Mama

• AUTOR : Chlebowski R, Anderson G, Prentice R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Estrogen Plus Progestin and Breast Cancer Incidence and Mortality in Postmenopausal Women
• CITA : JAMA 304(15):1684-1692, Oct 2010
• MICRO : La utilización de estrógenos en combinación con progestágenos aumenta la incidencia de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas.

Introducción

Años atrás se detuvo un estudio clínico, aleatorizado y controlado con placebo, la Women’s Health Initiative (WHI), por detectarse un aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo. El objetivo de ese estudio era evaluar los efectos de la administración de estrógenos más progestágenos en mujeres posmenopáusicas. El ensayo fue detenido a los 5 años de su inicio, al comprobarse que los riesgos eran muy superiores a los probables beneficios. También se comprobó que en las mujeres expuestas a la doble terapia hormonal, el diagnóstico de cáncer era más tardío, con lo cual se alcanzaban estadios más avanzados de la enfermedad. El incremento del riesgo de cáncer de mama disminuyó rápidamente luego de suspender el tratamiento.

Este trabajo busca determinar la verdadera relevancia clínica de estos hechos y averiguar cuál es la asociación de la terapia hormonal combinada con el riesgo de cáncer de mama a largo plazo y si esta terapia aumenta la mortalidad por cáncer de mama.

Métodos

El estudio WHI, que se utiliza como sustrato de esta investigación, comenzó en el mes de noviembre de 1993. Se seleccionaron 16 608 mujeres, a quienes se les asignó al azar la ingesta diaria de 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados más 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona en un solo comprimido, o un comprimido de placebo. El seguimiento incluyó un contacto con las participantes cada 6 meses, y consultas clínicas, exámenes mamarios y mamografías anuales.

En julio de 2002 este estudio fue suspendido por haberse informado gran cantidad de casos de cáncer de mama, probablemente asociados con la terapia combinada de estrógenos y progestágenos. Se les indicó a todas las participantes que dejaran de tomar los comprimidos. El seguimiento continuó hasta llegar a la fecha de finalización inicialmente establecida, en marzo de 2005.

A partir de abril de 2005 comenzó un período de extensión del seguimiento, que duró hasta agosto de 2009. Para esta extensión fue requerido un nuevo consentimiento, al cual accedió el 83% de las participantes.

Los casos de cáncer de mama que se registraron desde el inicio del estudio hasta julio de 2002, considerando tanto el grupo experimental como el grupo control, fueron 349; si se tienen en cuenta además los informados hasta el final estipulado inicialmente en marzo de 2005, fueron 488 casos; y si se incluyen todos los casos informados hasta agosto de 2009 (con un seguimiento promedio de 11 años), el recuento asciende a 678 casos de cáncer de mama.

Resultados

Al multiplicar la cantidad de participantes por el lapso de seguimiento promedio de 11 años, se obtienen 170 166 años-persona de seguimiento.

Por medio del análisis de los datos obtenidos, los autores llegaron a la conclusión de que la incidencia de cáncer de mama invasivo fue mayor en el grupo que recibió la combinación hormonal (385 casos) que en el grupo control (293 casos), con un hazard ratio (HR) de 1.25. Además, en el grupo experimental se observó que la mayoría de las neoplasias detectadas presentaba ganglios positivos para células tumorales (HR: 1.78).

Entre las mujeres que nunca habían utilizado estrógenos en combinación con progestágenos, el HR de la incidencia de cáncer de mama fue de 1.16, mientras que en aquellas que tenían antecedentes de uso de estrógenos más progestágenos, el HR fue de 1.85. En las participantes que comenzaron a recibir la terapia hormonal combinada dentro de los primeros 5 años luego de la menopausia, el riesgo de presentar cáncer de mama fue mayor que en el resto, aunque no hubo significación estadística.

No se registraron diferencias significativas en cuanto a la positividad o negatividad de los receptores hormonales tumorales entre ambos grupos de participantes. Por otra parte, se advirtió que los tumores triple negativos y aquellos con sobreexpresión de HER2 predominaron en las mujeres que recibieron el preparado hormonal.

Las muertes por cáncer de mama en el grupo que recibió la terapia hormonal combinada representan 2.6 muertes cada 10 000 participantes por año en el grupo experimental. En comparación con las muertes en el grupo control (1.3 muerte cada 10 000 mujeres por año) se obtiene un HR de 1.96. Los resultados para las muertes por cualquier causa luego del diagnóstico de cáncer de mama muestran valores similares, con un HR de 1.57.

Comentarios

Los autores destacan que la combinación de estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona aumentó la incidencia de cáncer de mama invasivo, más frecuentemente con diseminación linfática positiva. Del mismo modo, se incrementaron las muertes por cáncer de mama luego del diagnóstico de esta neoplasia.

La mortalidad por cualquier causa luego del diagnóstico de cáncer de mama también aumentó. Sin embargo, es difícil determinar la causa de la muerte, dado que existen múltiples formas de interacción posibles entre los tratamientos antineoplásicos y las comorbilidades comunes.

A partir del informe inicial de los resultados del ensayo analizado, se observó un descenso de la incidencia de cáncer de mama en los EE.UU. Este descenso se atribuyó a que después de la publicación de esta información decayó considerablemente el uso de las terapias de reemplazo hormonal.

Los datos existentes en la bibliografía médica, que provienen mayormente de estudios de observación, señalan que la terapia hormonal combinada se asocia con aumento de la incidencia de neoplasias mamarias de características favorables, detectadas en estadios más tempranos y con mayores tasas de supervivencia. Sin embargo, en el presente estudio, los investigadores hallaron mayor asociación de la terapia hormonal con mayor riesgo de cáncer de mama, que además es más difícil de detectar, por lo que se diagnostica en estadios más avanzados.

Estas discrepancias podrían deberse a factores de confusión. En general, los ensayos de observación comienzan a estudiar los casos a partir del diagnóstico de cáncer y luego realizan un ajuste sobre la base de la estadificación. Es probable que este ajuste modifique las consecuencias de la administración de estrógenos y progestágenos.

Otro aspecto a destacar es que los métodos de tamizaje son útiles para la detección de enfermedades de progresión lenta y, con respecto al cáncer de mama específicamente, suelen hallar neoplasias con grado histológico favorable y receptores hormonales positivos. El diagnóstico en estos casos suele realizarse en estadios tempranos.

Las hormonas reproductivas, especialmente los progestágenos, son potentes estimulantes de la angiogénesis. La neoformación de vasos sanguíneos aumenta considerablemente la diseminación hemática de todos los tipos de cáncer, especialmente de mama y de pulmón. Es por ello que los expertos indican que las terapias hormonales que contienen progestágenos facilitarían el crecimiento y la aparición de metástasis de los cánceres de mama preexistentes. De ahí que los investigadores sospechen que estas drogas tendrían relación más bien con la mortalidad por cáncer que con el aumento de la incidencia de estas enfermedades. Los autores destacan que la utilización de las terapias hormonales combinadas no es segura en tanto y en cuanto no se pueda disminuir la mortalidad por estas neoplasias.

Los científicos puntualizan que los mayores efectos adversos sobre la incidencia de cáncer de mama se observaron en mujeres cercanas a la menopausia. Este aspecto fundamental debe ser tenido en cuenta, a pesar de que muchos médicos clínicos aplican las terapias de reemplazo en este momento de la vida de las pacientes al priorizar sus beneficios con respecto al riesgo de enfermedad coronaria.

Los puntos fuertes de este análisis señalan su diseño aleatorizado y a doble ciego, la gran cantidad de participantes y su diversidad étnica, la realización periódica de exámenes mamarios y mamografías y el largo período de seguimiento. Algunas de las limitaciones abarcan la falta de información sobre los tratamientos antineoplásicos administrados, el bajo número de muertes producidas, las dificultades para establecer las verdaderas causas de muerte y el porcentaje de mujeres que no aceptó continuar el seguimiento durante el período de extensión.

Como conclusión, los autores afirman que el uso de estrógenos en combinación con progestágenos aumenta la incidencia de cáncer de mama, especialmente con diseminación linfática al momento del diagnóstico, y también sugieren que podría contribuir al incremento de la mortalidad por esta enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología