Describen un Caso de Hiperekplexia Grave y Repasan la Bibliografía Disponible

• AUTOR : Mineyko A, Whiting S, Graham G
• TITULO ORIGINAL : Hyperekplexia: Treatment of a Severe Phenotype and Review of the Literature
• CITA : Canadian Journal of Neurological Sciences 38(3):411-416, May 2011
• MICRO : Los autores comentan un caso clínico y exponen los datos que se tienen hasta el momento sobre este trastorno.

Introducción

La hiperekplexia o enfermedad del sobresalto es un trastorno poco frecuente que se caracteriza por una respuesta exagerada a diversos estímulos. Esta respuesta suele manifestarse como episodios de sobresalto excesivo, aunque en pacientes más graves pueden producirse entumecimientos y caídas.

Debido a la rareza de esta entidad, no existen ensayos a gran escala que hayan estudiado su abordaje. Si bien la mayoría de los trabajos sugieren el uso de clonazepam para su tratamiento, pueden existir otros fármacos de segunda línea para tratar a los individuos que no responden a esta terapéutica.

En este informe, los autores describen el curso clínico y la respuesta al tratamiento de una niña gravemente afectada, homocigoto para una mutación sin sentido en el gen SLC6A5.

Caso clínico

La paciente era una recién nacida de término hija de una mujer de 27 años. Contaba con dos ecografías prenatales normales. La niña nació por parto vaginal sin requerir instrumentación ni resucitación. El puntaje de Apgar fue de 9/9, el peso neonatal fue de 3 422 kg y el perímetro cefálico, de 34 cm (ambos parámetros correspondientes al percentilo 50). En forma retrospectiva, la madre indicó haber notado movimientos rítmicos anormales intraútero durante el embarazo.

Los padres comenzaron a notar episodios de sobresalto desde el primer día. Durante la noche observaron que la pequeña sufría «convulsiones» recurrentes durante las cuales se entumecía y temblaba, y su cara se ponía «negra», de una duración de entre 20 segundos y un minuto. A las 40 horas de vida, se produjo una crisis más prolongada, luego de la cual la llevaron al servicio de emergencias. En la guardia, la beba sufrió múltiples episodios similares a estos, asociados con apnea. Se le administró lorazepam y una dosis de carga de fenobarbital de 40 mg/kg, y se la internó en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN), donde se le indicó un tratamiento empírico con antibióticos. Sus signos vitales se encontraban estables, pero presentaba 38.8 °C de temperatura rectal.

Durante esta internación, el personal sanitario observó respuestas exageradas a estímulos acústicos, táctiles o visuales que desencadenaban episodios recurrentes de entumecimientos, taquicardia y movimientos espasmódicos de todo el cuerpo. La manera de interrumpir estas crisis consistía en flexionar la columna de la niña llevando su cabeza hacia sus pies en forma de «C» y sosteniéndola en esta posición por un rato. Dejados a su libre evolución, estos episodios producían apnea y disminución de la saturación de oxígeno.

Luego de realizar diversos estudios complementarios, como resonancia magnética nuclear cerebral, análisis de sangre, hemocultivos, cultivos de líquido cefalorraquídeo y electroencefalogramas seriados, y al comprobar que los ataques podrían desencadenarse golpeando suavemente el filtrum, se realizó el diagnóstico de hiperekplexia.

Se comenzó el tratamiento con una dosis inicial de 0.01 mg/kg/día de clonazepam, la cual, al ver que los episodios continuaban, se fue incrementando lentamente hasta llegar a 0.1 mg/kg/día. Con esta dosis tan alta, la paciente estaba demasiado sedada para alimentarse, pero al intentar disminuir la dosis se produjo una crisis grave que requirió otra internación en la UCIN. Se intentó reemplazar el clonazepam por ácido valproico, sin éxito. Se agregó clobazam pero, al no observarse mejorías, los médicos decidieron reemplazarlo por nitrazepam. En ese momento, los profesionales notaron una respuesta terapéutica. A partir de allí, fueron modificando el tratamiento y la paciente se fue de alta a los 4 meses de edad con una combinación de 0.06 mg/kg/día de clonazepam y 1 mg/kg/día de nitrazepam.

A los dos años, la paciente presentaba habilidades motoras y sociales adecuadas para su edad, aunque sufría un retraso del desarrollo del lenguaje. Durante ese lapso, la niña concurrió a la guardia dos veces por episodios leves y una vez por un episodio grave que requirió reanimación cardiopulmonar en su hogar. Además, requirió una gastrostomía hasta los diecisiete meses debido a falta de interés para alimentarse de forma oral.

Actualmente, continúa sufriendo entre 4 y 5 episodios de entumecimiento y espasmos por semana, asociados con el cansancio o el hambre, pero que no producen apnea ni cianosis. Su régimen de medicación actual se compone de clonazepam (0.125 mg por la mañana y 0.25 mg por la noche) y nitrazepam (2.5 mg dos veces al día).

Datos de interés

Los padres de la niña eran primos de primer grado de origen paquistaní musulmán. Además de la paciente, tenían dos hijos varones sanos y habían tenido una niña mayor. Los padres referían que su hija mayor había tenido episodios similares a los de la paciente inmediatamente después de su nacimiento. En su historia clínica, constaban «convulsiones», y todos los estudios complementarios eran normales. Esta niña había fallecido a los cinco meses de edad, durante un episodio de 45 minutos de duración en su hogar.

Como cabe esperar debido a la consanguinidad de los padres, la paciente era homocigoto para una mutación sin sentido (R439X) en el gen SLC6A5. Esta mutación introduce un codón de stop en el gen del transportador de glicina 2. Su impacto clínico se encuentra actualmente en estudio. Otras mutaciones asociadas con la hiperekplexia pueden encontrarse en los genes que codifican para las subunidades alfa 1 y beta del receptor inhibitorio de glicina (GLRA1 y GLRB, respectivamente), en el gen de la gefirina (GPHN) y en el de la colibistina (ARHGEF9).

La hiperekplexia

La primera vez que se hizo alusión a un síndrome de sobresalto fue en 1880, cuando se describieron cincuenta casos de sobresalto exagerado, ecolalia y sugestión. Luego de casi un siglo, en 1966, se utilizó por primera vez el término «hiperekplexia», en referencia a un trastorno hereditario, de transmisión autosómica dominante, caracterizado por un sobresalto excesivo desencadenado por estímulos que no producen tal respuesta en individuos normales, el cual se acentúa en el contexto de nerviosismo, fatiga y tensión emocional.

Se describió que las crisis no producían alteración de la conciencia, y que los neonatos se caracterizaban por una hipertonía generalizada desde el nacimiento. Además, la hiperekplexia puede presentarse con diferentes comorbilidades, como apnea y muerte neonatales, dificultades para la alimentación, y retrasos del desarrollo.

El tratamiento de primera línea para la hiperekplexia son las benzodiacepinas. Entre ellas, la más comúnmente recomendada es el clonazepam, en dosis de entre 0.03 mg/kg/día y 0.2 mg/kg/día. Sin embargo, algunos pacientes pueden no responder a esta medicación. Otra benzodiacepina que puede utilizarse es el clobazam. Además, algunos investigadores estudiaron el uso de fármacos antiepilépticos, como el fenobarbital y el ácido valproico, pero observaron una respuesta escasa. Además, en un paciente que no respondía a ninguno de estos fármacos, los médicos obtuvieron éxito utilizando fluoxetina, un antidepresivo.

En el momento de la crisis, la técnica descrita para interrumpir el episodio de hipertonía consiste en flexionar con fuerza la cabeza y las piernas del paciente hacia el tronco. Es una estrategia de realización sencilla y que puede prevenir las complicaciones del ataque.

Discusión y conclusiones

La hiperekplexia es un trastorno hereditario, de transmisión autosómica dominante, en el cual estímulos sensoriales normales producen una respuesta exagerada que desencadena una crisis de entumecimiento y espasmos generalizados sin pérdida de la conciencia.

La paciente presentada sufría una hiperekplexia grave. Su hermana había padecido presuntamente el mismo trastorno, a causa del cual había fallecido durante una crisis. La mutación del gen SCL6A5 es probablemente responsable de muchos de los ataques que sufren los neonatos, y que se caracterizan por apnea grave.

Esta paciente también presentaba otras comorbilidades. Tenía dificultades importantes para alimentarse y sufrió alteraciones en el desarrollo motor grueso, que logró compensarse a los dos años, y en el desarrollo del lenguaje, que persistió con un ligero retraso a esa edad.

El tratamiento de esta paciente fue en principio complicado por la falta de información acerca de este trastorno. Luego de probar con varias opciones terapéuticas, se logró un tratamiento exitoso con clonazepam y nitrazepam.

Si bien este trabajo describe una paciente con una mutación en el gen SCL6A5, existen muchas otras mutaciones que se asocian con la aparición de hiperekplexia. Es importante estudiar a todos los pacientes con este trastorno desde un punto de vista genético, para poder descubrir nuevas correlaciones entre los genotipos y los fenotipos existentes. Esto podría ayudar a mejorar las estrategias terapéuticas, a predecir el pronóstico de la enfermedad y a orientar mejor a las familias de los pacientes.

Conclusión

Los sobresaltos pueden tener consecuencias graves, ya que a veces interfieren con el proceso de alimentación y pueden llegar a amenazar la vida. El principal tratamiento hasta el momento consiste en el uso de benzodiacepinas, aunque algunos individuos requieren una combinación de diversos fármacos para controlar las crisis. Parece ser difícil realizar ensayos clínicos a gran escala debido a que esta enfermedad es poco frecuente. Si pudieran realizarse, se lograría avanzar en el tratamiento de la enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Neurología