Determinan la Eficacia y la Tolerabilidad de la Pregabalina en Pacientes Coreanos con Dolor Neuropático Periférico

• AUTOR : Moon D, Lee D, Lee P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Tolerability of Pregabalin Using a Flexible, Optimized Dose Schedule in Korean Patients with Peripheral Neuropathic Pain: A 10-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Study
• CITA : Clinical Therapeutics 32(14):2370-2385, Dic 2010
• MICRO : En el estudio en enfermos de Corea, el tratamiento durante 8 semanas con dosis flexibles de pregabalina (150 a 600 mg por día) se asoció con una reducción significativa del dolor y con mejoría considerable de la ansiedad y de algunos parámetros del sueño. El fármaco se toleró bien.

Introducción

La neuropatía periférica diabética, la neuralgia posherpética y la neuralgia postraumática son ejemplos de dolor neuropático periférico; el dolor neuropático también puede estar ocasionado por lesiones del sistema nervioso central (accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple y enfermedad de Parkinson). El dolor neuropático representa un importante problema clínico, ya que responde poco a los antiinflamatorios, y los agentes opiáceos se asocian con una amplia diversidad de efectos adversos.

La pregabalina es un análogo del ácido gamma aminobutírico, pero no actúa sobre los receptores del GABA. En cambio, la pregabalina se une a la subunidad alfa2delta de los receptores presinápticos de calcio dependientes del voltaje; la menor función de dichos canales tal vez explique, al menos en parte, los efectos anticonvulsivos de la pregabalina. La pregabalina también es eficaz para el alivio del dolor neuropático y de la fibromialgia y actúa como un ansiolítico en los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada. El objetivo del presente trabajo fue valorar la eficacia y la tolerabilidad de la pregabalina en pacientes de Corea, con dolor neuropático.

Pacientes y métodos

El estudio en fase III tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo de 10 semanas de duración. Fue llevado a cabo en 10 centros de Corea entre 2005 y 2007, y abarcó pacientes de ambos sexos de 18 años o más con dolor crónico asociado con neuropatía periférica diabética (NPD), con neuralgia posherpética (NPH) o con dolor neuropático postraumático. Los pacientes con NPD tenían polineuropatía simétrica distal sensitiva y motora, niveles de hemoglobina glucosilada del 11% o más bajos y síntomas de 1 a 5 años de duración. Los enfermos con NPH presentaban dolor desde 3 meses o más, luego de la cicatrización de la erupción cutánea característica. Los pacientes completaron planillas diarias sintomáticas en los 7 días previos a la asignación al tratamiento; en la Daily Pain Rating Scale (DPRS) debían referir un valor de 4 puntos o más en el transcurso de esos 7 días. Los autores señalan que la DPRS es una escala numérica de 11 puntos, de 0 puntos (ausencia de dolor) a 10 puntos (dolor máximo).

Los enfermos fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con pregabalina o a placebo. El estudio abarcó 4 fases: una semana de rastreo, 4 semanas en las cuales la dosis de la pregabalina se aumentó gradualmente; 4 semanas de terapia de mantenimiento y 1 semana de reducción gradual de la dosis del fármaco.

Durante la primera semana los enfermos no recibieron ninguna medicación ni placebo; en las 4 semanas siguientes, fueron asignados a la terapia con pregabalina o a placebo. La pregabalina se utilizó en dosis de 150 mg, 300 mg, 450 mg o 600 mg diarios. Inicialmente, los enfermos recibieron dos cápsulas de 75 mg por día o placebo y se mantuvieron con el mismo esquema durante 1 semana a menos que presentaran efectos adversos de importancia. Posteriormente, la dosis se aumentó paulatinamente hasta un máximo de 300 mg dos veces por día. Los ajustes de la dosis tuvieron lugar entre las semanas 1 a 4, en función de la respuesta clínica y la tolerancia. En presencia de efectos adversos, la dosis se redujo en 150 mg diarios.

Durante las siguientes 4 semanas y hasta el final de la octava semana, los pacientes mantuvieron la dosis de la fase anterior. En la semana final, redujeron lentamente la dosis.

El parámetro principal de eficacia fue el puntaje promedio de la DPRS en la semana 8; para ello se calcularon las diferencias promedio de los cuadrados mínimos (DPCM) entre los enfermos asignados a la pregabalina y al placebo, con intervalos de confianza (IC) 95%. Las variables secundarias de análisis incluyeron el puntaje promedio semanal de la DPRS, el Duration Adjusted Average Change (DAAC: promedio ajustado de la DPRS desde el inicio hasta el punto final) y el porcentaje de enfermos que respondió al tratamiento (reducción de la DPRS ≥ 30% o ≥ 50%, respecto de los valores basales). El puntaje de la DAAC permitió conocer el efecto del tratamiento, promediado en la totalidad del estudio y no solo en un momento de evolución.

Los pacientes también completaron la Daily Sleep Interference Scale (DSIS) y el cuestionario de calidad de vida Euro Quality of Life: Health State Profile and Visual Analog Scale (EQ-5D), que incluye el puntaje del Health State Profile y una escala visual analógica. El primero refleja el estado de salud en 5 dominios: movilidad, cuidados personales, actividades cotidianas, dolor o malestar y ansiedad o depresión. La EQ-5D fue completada por los enfermos al inicio y en la semana 8. La Medical Outcomes Study (MOS) Sleep Scale se utilizó para conocer la calidad y la cantidad de horas de sueño; los pacientes también completaron la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-A y HADS-D) y la Patient Global Impression of Change (PGIC). Los profesionales calcularon la Clinical Global Impression of Change (CGIC). Se registraron los efectos adversos y se realizaron pruebas de laboratorio y electrocardiograma para detectar posibles cambios asociados con el tratamiento.

Los análisis se realizaron en la población con intención de tratar; en los pacientes que no completaron el estudio se utilizó la información de las últimas 7 observaciones (last observation carried forward [LOCF]). Las comparaciones de la eficacia se efectuaron con pruebas ANCOVA con ajuste según el centro participante con la finalidad de conocer la aplicabilidad de los resultados principales a los diferentes centros. El porcentaje de pacientes con respuesta ≥ 30% o ≥ 50% se comparó con pruebas de Cochrane-Mantel-Haenszel. En los análisis de tolerabilidad, se realizó un subanálisis en los enfermos con una depuración de la creatinina ≥ 30 a ≤ 60 ml/min.

Resultados

Un total de 241 pacientes fue asignado al tratamiento: 162 recibieron pregabalina y 78 se incluyeron en el grupo placebo. La población para el análisis primario de eficacia estuvo integrada por el 92% de los sujetos tratados con pregabalina (149 de 162) y por el 87.2% de los enfermos del grupo placebo (68 de 78). En total, 200 pacientes completaron el estudio (85.2% y 79.5% en los grupos activo y placebo, respectivamente).

Todos los enfermos eran coreanos y fueron comparables en términos de edad (60 años en promedio), sexo, talla, peso y duración del dolor. El 7.5% tenía NPD, el 60.8% padecía NPH y el 31.7% presentaba dolor neuropático postraumático. El 9.9% de los pacientes tratados con pregabalina tuvo una depuración de creatinina ≤ 60 mil/min; el porcentaje en el grupo placebo fue del 12.8%. Las dosis promedio al final del estudio fueron de 480 mg diarios de pregabalina y 513 mg diarios del equivalente placebo. A la cuarta semana, el 55.5% de los enfermos había alcanzado la dosis máxima de 600 mg por día, mientras que el 6.2% permanecía con la dosis más baja (150 mg diarios). Hacia la sexta semana, el 54.5% de los enfermos del grupo activo recibía 600 mg diarios. El 79.6% de los enfermos del grupo activo y el 92.3% de los pacientes del grupo control recibieron otros tratamientos durante el estudio.

El puntaje promedio de la DPRS al final del tratamiento fue significativamente más bajo en los sujetos que recibieron pregabalina respecto de los individuos del grupo placebo (DPCM, -0.50; IC 95%, -1.0 a 0.0; p = 0.049). No se registraron interacciones significativas entre el tratamiento y el centro, o entre el tratamiento y los puntajes basales de la DPRS.

El 26.1% (42 de 161) pacientes del grupo activo y el 14.3% (11 de 77) de los sujetos del grupo control refirieron una reducción del 50% o más en los puntajes de la DPRS (p = 0.041). El 42.2% (68 de 161) y el 35.1% (27 de 77) de los pacientes, en igual orden, presentaron una reducción del 30% o más en dicha escala; la diferencia, sin embargo, no fue significativa. Los puntajes semanales promedio fueron más bajos en los enfermos tratados con pregabalina durante las semanas 1 a 8, respecto de los individuos del grupo placebo; las diferencias fueron de -0.45 a -0.29. No obstante, solo fueron significativas entre los grupos en la cuarta semana (-0.43; IC 95%, -0.85 a -0.01; p = 0.044) y en la octava semana (-0.45; IC 95%, -0.88 a -0.02; p = 0.039). La DPCM de los puntajes para las 8 semanas en el grupo activo, respecto del grupo placebo, fue de -0.38 (IC 95%, -0.75 a -0.01; p = 0.042).

El cambio promedio en la DAAC entre el inicio y el final del estudio fue de -1.24 puntos en los enfermos tratados con pregabalina y de -0.87 puntos en los pacientes del grupo placebo (DPCM de -0.37; IC 95%, -0.74 a -0.01; p = 0.044).

Los análisis de las variables secundarias de evaluación mostraron diferencias significativas a favor de la pregabalina en la escala MOS en los dominios de interferencia con el sueño (DPCM, – 0.65; p = 0.018), de los trastornos del sueño (-5.62; p = 0.034) y de la cantidad (0.44; p = 0.018). También, se constató una mejoría en la HADS-A (-0.85; p = 0.038). Las diferencias semanales promedio en los puntajes de la DSIS entre los enfermos del grupo activo y control fueron de -0.61 a -0.38; estas fueron significativas para las semanas 2 a 4 y 6 a 8. La DPCM para la pregabalina respecto del placebo en las 8 semanas de tratamiento a doble ciego fue de -0.51 (IC 95%, -0.96 a -0.07; p = 0.024).

En la octava semana, el 74.7% de los pacientes tratados con pregabalina y el 72% de los enfermos que recibieron placebo (118 de 158 y 54 de 75, respectivamente) refirieron estar mejor en la PGIC; la diferencia entre los grupos no fue significativa.

El 73.1% de los enfermos del grupo activo (117 de 160) y el 66.2% de los sujetos del grupo control (51 de 77) refirieron estar mejor en la CGIC de la semana 8. Aunque las diferencias entre los grupos tampoco fueron significativas, al evaluar las categorías separadas de mejoría, el 31.9% de los enfermos del grupo activo y el 36.4% de los pacientes del grupo control refirieron una leve mejoría; el 31.9% y el 26% en igual orden refirieron estar «mucho mejor» y el 9.4% y 3.9%, respectivamente, señalaron estar muchísimo mejor.

El 4.9% de los sujetos tratados con pregabalina (8 de 162) y el 7.7% de los pacientes del grupo control (6 de 78) interrumpieron el protocolo en forma prematura por efectos adversos. El 50% y el 35.9%, en igual orden, presentaron algún efecto adverso, y el 43.8% y 29.5% tuvieron efectos no deseados relacionados con el tratamiento. Dos enfermos del grupo activo y un enfermo del grupo control presentaron efectos adversos graves y 3 sujetos tuvieron efectos no deseados graves luego de suspendido el tratamiento. Ninguno de ellos se consideró relacionado con la terapéutica.

Los efectos adversos más frecuentes referidos por los pacientes tratados con pregabalina fueron los mareos (21%), la somnolencia (13.6%), el edema facial (6.2%), los edemas periféricos (6.2%) y el aumento de peso (5.6%). En el subgrupo de enfermos con una depuración de la creatinina igual o inferior a los 60 ml/min, la frecuencia de efectos adversos en ambos grupos fue similar a la registrada en la totalidad de la cohorte. Sin embargo, en este subgrupo, el porcentaje de enfermos que abandonó la investigación por efectos adversos fue mayor, independientemente del grupo de tratamiento. No se registraron cambios en los parámetros de laboratorio, en los signos vitales, en el examen físico, en la evaluación neurológica o en el electrocardiograma.

Discusión

El presente estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo analizó la eficacia y la tolerabilidad de la pregabalina en la reducción del dolor crónico asociado con la NDP, con la NPH o con la neuropatía postraumática. Los enfermos tratados con dosis flexibles de pregabalina (150 a 600 mg por día) presentaron una mejoría significativa del puntaje promedio de la DPRS después de 8 semanas de tratamiento, en comparación con el grupo placebo. Además, más pacientes asignados a la pregabalina refirieron una reducción del 50% o más del valor de la DPRS en las 8 semanas de terapia y disminuciones más importantes de los puntajes promedio semanales de la DPRS en las semanas 4 y 8, en comparación con el grupo placebo (p < 0.05 para ambas comparaciones). Por motivos que no se conocen, en la presente investigación, los pacientes no refirieron mejoría del dolor en la primera semana de tratamiento, tal como lo sugirieron otras investigaciones.

Los autores indican que los enfermos con dolor crónico a menudo refieren trastornos del sueño, ansiedad o depresión. Las anormalidades del sueño, por su parte, pueden ocasionar modificaciones del estado de ánimo y viceversa. En el presente estudio, los pacientes tratados con pregabalina presentaron mejoría significativa en algunas subescalas del sueño, tal como se observó en trabajos anteriores. Los enfermos tratados con pregabalina también tuvieron una mejoría de la subescala de ansiedad, no así en la subescala de depresión ni en las mediciones de calidad de vida (EQ-5D). Aunque los motivos no se conocen, es posible que la falta de un efecto significativo en estos puntos tenga que ver con la duración del estudio.

El 83.8% de los enfermos continuó con los tratamientos previos al estudio, durante la investigación; la tercera parte de ellos utilizaba antidepresivos tricíclicos, una situación que puede complicar la interpretación de los hallazgos. Sin embargo, el tratamiento con pregabalina se asoció con una reducción significativa del dolor entre los enfermos que no habían respondido a otras terapias. Los resultados indican que la pregabalina puede ser utilizada en forma concomitante con otros fármacos.

El perfil de tolerabilidad fue el esperado. Los efectos adversos más frecuentes en los enfermos tratados con pregabalina incluyeron los mareos, la somnolencia, el edema facial, los edemas periféricos y el aumento de peso; todos ellos fueron de intensidad leve a moderada. El índice de interrupciones prematuras fue similar en los 2 grupos.

Más del 90% del fármaco se elimina sin cambios por la orina, motivo por el cual la dosis del agente debe ser reducida en los pacientes con insuficiencia renal. De hecho, en la presente investigación, el índice de interrupciones prematuras fue mayor en los sujetos con una depuración de la creatinina de 60 ml/min o inferior, respecto de la totalidad de la cohorte. No obstante, debido al escaso número de enfermos con estas características, los resultados no se pueden considerar definitivos.

Conclusión

El tratamiento con dosis flexibles de pregabalina (150 a 600 mg diarios) durante 8 semanas se asocia con una reducción moderada, pero significativa, del puntaje promedio de dolor en la DPRS en los pacientes con dolor neuropático de diferente etiología. La pregabalina también mejoró algunas mediciones del sueño y la ansiedad. Los autores concluyen señalando que el tratamiento se toleró bien.

Especialidad: Bibliografía - Neurología