El Factor Transformador del Crecimiento Beta 1 como Nuevo Objetivo de Tratamiento Neuroprotector en la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Caraci F, Battaglia G, Copani A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : TGF-beta1 Pathway as a New Target for Neuroprotection in Alzheimer’s Disease
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 17(4):237-249, Ago 2011
• MICRO : Los autores aseguran que el factor transformador del crecimiento beta1 podría ejercer un papel neuroprotector en la enfermedad de Alzheimer y que si se logra aumentar su concentración a nivel cerebral podría prevenirse o retrasar su aparición.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por la pérdida de memoria, desorientación y alteraciones en el lenguaje, la comprensión y las habilidades visuoespaciales. Constituye la causa más común de demencia en la vejez, con una prevalencia del 10% entre las personas mayores de 65 años y del 47% entre aquellos mayores de 85 años. Los tratamientos actuales para la EA incluyen los inhibidores de la acetilcolinesterasa, el donepezilo, la rivastigmina, la galantamina y la memantina. La función de estos fármacos reside principalmente en el alivio sintomático a corto plazo, sin modificar los mecanismos fisiopatogénicos subyacentes. Es por ello que los científicos están investigando nuevas moléculas que puedan contrarrestar la evolución de este trastorno.

Para avanzar en este tema, es necesario conocer las alteraciones que se producen a nivel molecular. En la EA se producen agregados extracelulares de proteína beta-amiloide que forman las placas seniles, agregados intracelulares de proteína tau que forman los ovillos neurofibrilares y, además, pérdida progresiva de neuronas. Diversos estudios han demostrado que el beta-amiloide ocasiona la muerte neuronal mediante múltiples mecanismos. Por otra parte, el patrón de expresión de los ovillos neurofibrilares se asocia estrechamente con la gravedad de la demencia.

Los investigadores proponen que en las personas sanas existen factores endógenos que protegen de la neurotoxicidad del beta-amiloide y que estos factores se encuentran disminuidos en los individuos con EA. Uno de los factores propuestos es el factor transformador del crecimiento beta1 (TGF-beta1).

En este artículo, los autores describen el papel del TGF-beta1 en la patogénesis de la EA y discuten si este factor puede constituir un nuevo objetivo terapéutico para prevenir la aparición de esta enfermedad.

Las vías de señalización del TGF-beta1

Las proteínas de la superfamilia TGF-beta son elementos multifuncionales de señalización que participan en los procesos homeostásicos tisulares y regulan la supervivencia celular, la inflamación y la apoptosis. Se conocen tres subtipos de TGF-beta: 1, 2 y 3. Los TGF-beta permanecen latentes en los tejidos y pueden ser activados en respuesta a lesiones a través de diversos mediadores, por ejemplo, la plasmina y la trombospondina (proteínas de secreción con propiedades antiangiogénicas).

El papel del TGF-beta1 a nivel cerebral y en la EA

En el sistema nervioso central (SNC), la mayor parte de los TGF-beta está compuesta por los subtipos 2 y 3, mientras que el subtipo 1 se localiza fundamentalmente a nivel meníngeo y de los plexos coroideos y en ciertas regiones cerebrales específicas, como el hipocampo y la corteza. Cuando se produce una lesión cerebral se incrementan la expresión y la liberación del TGF-beta1, por lo que los expertos suponen que esta respuesta tiene un efecto neuroprotector.

El envejecimiento se caracteriza por el incremento de los marcadores proinflamatorios, estado que parece estar involucrado en la etiopatogenia de varios trastornos, como el cáncer, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y la EA. Según los investigadores, el TGF-beta1 se encuentra aumentado en las personas ancianas, en quienes, según suponen, también tendría una función protectora. Por otra parte, en los pacientes con EA se detectó aumento en los niveles de TGF-beta1 en el líquido cefalorraquídeo, simultáneamente con un descenso de sus niveles plasmáticos.

Recientemente se comprobó que existen polimorfismos que alteran el grado de expresión del TGF-beta1 y se asocian con el aumento de la aparición de deterioro cognitivo leve en los individuos con EA. Por otra parte, existen muchos trabajos que señalaron que la señalización del TGF-beta1 se encuentra alterada en los sujetos con esta enfermedad. Los autores parecen coincidir en que el TGF-beta1 puede promover el depósito de proteína beta- amiloide en los vasos cerebrales pero que, a su vez, disminuye la acumulación de esta sustancia en el parénquima cerebral. Asimismo, el déficit de la señalización de TGF-beta1 participa en el daño patológico asociado con la proteína tau y en la formación de ovillos neurofibrilares.

La función neuroprotectora del TGF-beta1

El TGF-beta1 protege las neuronas de una gran variedad de agresiones, por ejemplo, la excitotoxicidad, la hipoxia, la isquemia y la deprivación de factores tróficos; además, inhibe la toxicidad del beta-amiloide mediante la interrupción de la cascada de muerte celular inducida por esta proteína. Los expertos estiman que el TGF-beta1 lleva a cabo esta función neuroprotectora mediante diversos mecanismos moleculares que actúan a nivel de la glía y de las neuronas. Uno de los pasos fundamentales de este proceso protector radica en la inhibición de la inflamación mediada por los macrófagos y las células T y la promoción de la degradación del beta-amiloide por la microglía. Adicionalmente, el TGF-beta1 mantiene el potencial de membrana mitocondrial e incrementa la expresión de proteínas antiapoptóticas.

Perspectivas farmacológicas

De acuerdo con los datos presentados, la deficiencia de la señalización del TGF-beta1 es uno de los eventos precoces en la patogénesis de la EA que contribuyen a la neurodegeneración y a la formación de ovillos neurofibrilares cerebrales. Por ello, los autores proponen generar estrategias orientadas a recuperar la función del TGF-beta1, para promover la neuroprotección en estos individuos. Sin embargo, la terapia con factores neurotróficos constituye un desafío, ya que la mayoría de los compuestos no atraviesa la barrera hematoencefálica y se requeriría la administración intracerebral para resultar eficaces.

Uno de los enfoques que está en evaluación consiste en el implante, en determinadas áreas del SNC, de fibroblastos autólogos genéticamente modificados para expresar factores humanos de crecimiento. Actualmente se está realizando un ensayo de fase I que podría llegar a brindar resultados promisorios. Otra de las propuestas consiste en utilizar drogas que lleguen al SNC e induzcan la producción local de TGF-beta1.

Por otro lado, está comprobado que el tratamiento con estrógenos disminuye el riesgo de EA si se inicia en el momento de la menopausia y se sostiene durante varios años. Los efectos neuroprotectores de los estrógenos están mediados por el incremento de la secreción de TGF-beta1 por los astrocitos, información que sugiere una posible función del TGF-beta1 en la actividad neuroprotectora de la terapia hormonal con estrógenos en la EA, aunque esta hipótesis aún debe ser confirmada.

En otro contexto, algunos fármacos cardiovasculares, como la aspirina y las estatinas, pueden promover la síntesis y la liberación de TGF-beta1 y es sabido que ambos tipos de drogas reducen el riesgo de aparición de EA.

Además, algunos agentes utilizados para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC también promueven la síntesis cerebral de TGF-beta1; éste es el caso del acetato de glatiramer, que se utiliza para tratar la esclerosis múltiple, y de algunos antidepresivos, como la sertralina y la venlafaxina. Esto indica que parece posible que las células de la glía mediaran los efectos antiinflamatorios de los antidepresivos, por lo que estos agentes podrían llegar a retrasar la aparición de EA. De hecho, algunos investigadores aconsejan evaluar si el TGF-beta1 podría constituir un objetivo común tanto para la EA como para la depresión.

Incluso, se ha afirmado que el litio es capaz de modificar la producción de TGF-beta1 y que también cumple un papel neuroprotector contra una variedad de trastornos neurodegenerativos, incluida la EA. Los datos más recientes demostraron que el litio induce la liberación de TGF-beta1 de los astrocitos corticales, aunque también podrían participar las células de la glía.

En conclusión, los autores proponen investigar con más detalle todas las drogas mencionadas con respecto a su posible función neuroprotectora, que podría prevenir o retrasar la aparición de la EA e incluso ser útil para el tratamiento de la psicosis asociada con la EA.

Especialidad: Bibliografía - Neurología